Tosedostat的工艺研究和新型氨肽酶N抑制剂的设计、合成及初步活性研究

发布时间：2017-09-19 01:45

  本文关键词：Tosedostat的工艺研究和新型氨肽酶N抑制剂的设计、合成及初步活性研究

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【摘要】：恶性肿瘤是目前威胁人类健康的疾病之一,近年来恶性肿瘤的发病率及死亡率不断升高,给肿瘤的治疗带来了巨大威胁。通过放疗、化疗等手段可以杀死大部分癌细胞,但是无法彻底治愈癌症,与此同时肿瘤易复发转移的特点也是肿瘤治疗的一大难题。肿瘤干细胞的发现为肿瘤的治疗提供了新的思路。肿瘤干细胞被认为是肿瘤易复发、转移的主要原因,所以肿瘤干细胞成为癌症治疗的新热点之一。氨肽酶N(APN/CD13)目前已被证实是肿瘤干细胞表面标记物。APN是一个锌离子依赖型膜表面酶,属于金属蛋白酶M1家族。人APN广泛存在于许多的组织和细胞中,包括内皮细胞、肝细胞、成纤维细胞以及一些免疫细胞,研究报道,APN的主要生理作用包括参与信号转导、促进血管生成、增强肿瘤侵袭和促进肿瘤增殖等。因此APN成为目前抗肿瘤药物研发领域的热门靶点。APN催化中心的锌离子与抑制剂中的锌离子螯合基团螯合,可产生对APN的抑制作用,从而发挥生物活性。目前研究较为广泛的锌离子螯合基团包括邻苯二胺、异羟肟酸等,其中异羟肟酸是一种比较强效的锌离子螯合基团。本课题主要对异羟肟酸类APN抑制剂进行研究,分两部分进行介绍。第一部分是对临床上的APN抑制剂tosedostat的工艺进行研究。目前,文献报道的tosedostat的合成路线主要有两条,我们对这两条路线进行改进,并对改进后的路线进行了工艺条件的优化。改进之后,可以通过更简单的方法分离纯化中间体和异构体,并最终得到光学纯的产物。第二部分是设计合成了9个新型异羟肟酸类APN抑制剂,其结构皆经过NMR确证。同时对这9个化合物进行初步的生物活性研究。结果显示,多数化合物表现出了对APN的抑制作用。其中化合物DYZ展现了较好的抑酶活性,其抑酶活性接近对照药bestatain的抑酶活性。
【关键词】：异羟肟酸 氨肽酶N 抑制剂 工艺优化 活性研究
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要10-12
• ABSTRACT12-14
• 符号说明14-16
• 第一章 前言16-29
• 1.1 APN/CD1316-22
• 1.1.1 APN的结构16-18
• 1.1.2 APN的生物学功能18-19
• 1.1.2.1 APN与血压调节18
• 1.1.2.2 APN与信号转导18
• 1.1.2.3 APN与免疫调节18-19
• 1.1.3 APN与肿瘤19-21
• 1.1.3.1 APN与肿瘤血管生成19
• 1.1.3.2 APN与肿瘤侵袭与转移19-20
• 1.1.3.3 APN与肿瘤干细胞20-21
• 1.1.4 APN抑制剂21-22
• 1.2 托舍多特(tosedostat)22-29
• 1.2.1 托舍多特的理化性质23
• 1.2.2 托舍多特的临床研究23-24
• 1.2.3 托舍多特的药物联用24-25
• 1.2.3.1 托舍多特与阿糖胞苷或地西他滨联用24
• 1.2.3.2 托舍多特与HDAC抑制剂联用24-25
• 1.2.4 托舍多特的合成25-29
• 1.2.4.1 托舍多特逆合成分析25-26
• 1.2.4.2 合成路线126-27
• 1.2.4.3 合成路线227-29
• 第二章 tosedostat合成工艺研究29-40
• 2.1 合成路线设计及改进思路29
• 2.2 实验材料29
• 2.3 路线3合成工艺研究29-32
• 2.3.1 合成路线29-30
• 2.3.2 实验步骤30-32
• 2.3.3 实验结果及讨论32
• 2.4 路线4合成工艺研究32-35
• 2.4.1 合成路线33
• 2.4.2 实验步骤33-35
• 2.4.3 实验结果及讨论35
• 2.5 路线4工艺条件的改进35-39
• 2.5.1 a反应工艺优化35-36
• 2.5.2 b反应工艺优化36-37
• 2.5.3 c反应工艺优化37
• 2.5.4 d反应工艺优化37
• 2.5.5 f反应工艺优化37-38
• 2.5.6 g反应工艺优化38
• 2.5.7 h反应工艺优化38
• 2.5.8 i反应工艺优化38
• 2.5.9 j反应工艺优化38-39
• 2.5.10 k反应工艺优化39
• 2.6 小结39-40
• 第三章 APN/CD13抑制剂的设计与合成40-56
• 3.1 APN/CD13抑制剂的设计思路40-43
• 3.2 合成路线分析43-46
• 3.2.1 化合物tose-HU的合成路线43
• 3.2.2 化合物DYZ的合成路线43-44
• 3.2.3 D系列化合物的逆向合成分析及合成路线44-46
• 3.3 目标化合物的合成46-56
• 第四章 目标化合物的生物活性评价56-61
• 4.1 氨肽酶N体外抑制活性实验56-61
• 4.1.1 实验原理56
• 4.1.2 实验材料和方法56-57
• 4.1.3 实验结果与讨论57-61
• 第五章 总结与展望61-62
• 参考文献62-68
• 致谢68-69
• 附录69-100
• 攻读学位期间发表的学术论文100-101
• 学位论文评阅及答辩情况表101

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1 丁永正;Tosedostat的工艺研究和新型氨肽酶N抑制剂的设计、合成及初步活性研究[D];山东大学;2016年

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本文编号：878764