雷沙吉兰透皮贴片与口服片剂的药动学及药效学比较研究

发布时间：2017-09-19 02:10

  本文关键词：雷沙吉兰透皮贴片与口服片剂的药动学及药效学比较研究

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【摘要】：目的:比较研究雷沙吉兰(Rasagiline)透皮贴片与雷沙吉兰口服片剂的药动学及药效学特征,为制定雷沙吉兰透皮贴片临床用药方案提供依据。方法:(1)建立液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定人血浆中雷沙吉兰的浓度。选用Xterra?RP18(4.6×100 mm,3.5μm)色谱柱,流动相由乙腈与含0.01%甲酸的20 mmo L·L-1醋酸铵水溶液组成,梯度洗脱,流速为1 m L·min-1。采用电喷雾离子源,以多反应监测方式进行正离子检测,雷沙吉兰和内标司来吉兰(Selegiline)的检测离子对分别为:m/z 172.2→117.1和m/z 188.2→119.2。采用乙腈直接沉淀蛋白对样品进行预处理。(2)雷沙吉兰透皮贴片人体药动学(PK)及药效学(PD)试验给药时间和采血时间的探索。采用随机、开放、平行试验设计,6名男性健康受试者随机分为2组,每组3人。第1组受试者肩部外贴1.25 mg雷沙吉兰透皮贴片24 h;第2组受试者肩部外贴1.25 mg雷沙吉兰透皮贴片48 h。于给药前和给药后不同时间点采集血样,用于测定雷沙吉兰血药浓度及血小板MAO-B的活性。(3)雷沙吉兰透皮贴片与口服片剂在健康人体的药动学比较研究。采用随机、开放、平行试验设计,20名男性健康受试者随机分为2组,每组10人,分别给予甲磺酸雷沙吉兰片1 mg和雷沙吉兰透皮贴片1.25 mg,于给药前后不同时间点采集血浆样本。两试验组在单次给药两周后继续进行多次给药试验。应用DAS 3.2.3软件估算药动学参数,SPSS 17.0对药动学参数进行统计分析。(4)雷沙吉兰透皮贴片与口服片剂在健康人体的药效学比较研究。在药动学研究的同时,于给药前后不同时间点采集血样,用于血小板中MAO-B活性的测定。以给药前血小板MAO-B的活性为基值,计算给药后不同时间点血小板中MAO-B活性的抑制率,并以此作为药效学的评价指标,估算主要的药效学参数,并对药效学参数进行统计分析。结果:(1)建立的LC-MS/MS法能准确测定人血浆中雷沙吉兰的浓度。内源性物质不干扰待测物和内标的测定,血浆中雷沙吉兰的浓度在0.01~15 ng·m L-1范围内线性良好,最低定量限为0.01 ng·m L-1。(2)健康受试者肩部外贴1.25 mg雷沙吉兰透皮贴片24 h和48 h的试验结果显示:相同剂量不同给药时间主要药动学及药效学参数均无显著性差异,并结合透皮贴片的释药特点,后期试验方案设计给药时间为48 h。根据两组受试者血药浓度和血小板MAO-B活性恢复至基线的时间,设计PK血样采集至48 h,PD血样采集至312 h。(3)雷沙吉兰透皮贴片与口服片剂的药动学比较结果显示:口服1 mg甲磺酸雷沙吉兰片,连续5次给药(给药间隔为24 h)和肩部外贴1.25 mg透皮贴片,连续3次给药(给药间隔为72 h)血药浓度均可达稳态水平,且有蓄积。与片剂相比,雷沙吉兰透皮贴片血药浓度相对恒定,波动度较小,t1/2延长,生物利用度显著提高。(4)雷沙吉兰透皮贴片与口服片剂的药效学比较结果显示:雷沙吉兰对血小板MAO-B活性的抑制作用滞后于血药浓度的变化。口服1 mg甲磺酸雷沙吉兰片,连续5次给药(给药间隔为24 h)和肩部外贴1.25 mg透皮贴片,连续3次给药(给药间隔为72 h)对血小板MAO-B活性的抑制率均可达稳态水平,且抑制程度均显著高于单次给药。1 mg片剂稳态最大抑制率Imax为(90.4±4.7)%,稳态坪抑制率Iav为(87.0±6.2)%,80%有效抑制率的维持时间是48 h。1.25 mg透皮贴片稳态时,最大抑制率Imax为(94.3±2.5)%,稳态坪抑制率Iav为(92.0±3.6)%,80%有效抑制率的维持时间是72 h。与口服片剂相比,肩部外贴雷沙吉兰透皮贴片后,对血小板MAO-B活性抑制率的达峰时间延迟,但抑制作用更持久。结论:雷沙吉兰透皮贴片的生物利用度显著高于口服片剂,且血药浓度相对恒定,波动度较小,对血小板MAO-B活性的抑制作用也更加持久。在临床应用中可以考虑减少给药次数,延长给药间隔,从而有效地提高患者的用药依从性。
【关键词】：雷沙吉兰透皮贴片 血药浓度 药动学 MAO-B抑制率 药效学
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R969
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 前言11-13
• 第一部分 人血浆中雷沙吉兰药物浓度测定方法的建立和确证13-36
• 前言13
• 1 材料13-14
• 2 方法14-22
• 3 结果22-34
• 4 讨论34-36
• 第二部分 雷沙吉兰透皮贴片人体药动学及药效学试验给药时间和采血时间的探索36-48
• 前言36
• 1 对象与方法36-40
• 2 结果40-46
• 3 讨论46-48
• 第三部分 雷沙吉兰透皮贴片与口服片剂人体药动学比较研究48-61
• 前言48
• 1 对象与方法48-50
• 2 结果50-60
• 3 讨论60-61
• 第四部分 雷沙吉兰透皮贴片与口服片剂人体药效学比较研究61-73
• 前言61
• 1 对象与方法61-63
• 2 结果63-72
• 3 讨论72-73
• 参考文献73-76
• 综述 单胺氧化酶B抑制剂雷沙吉兰的研究进展76-83
• 参考文献80-83
• 攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文83-84
• 英文缩略语84-87
• 致谢87-88

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本文编号：878866