他达拉非的合成工艺及有关物质研究

发布时间：2017-09-19 05:33

  本文关键词：他达拉非的合成工艺及有关物质研究

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【摘要】：勃起功能障碍(Erectile Dysfunction,简称ED)是中老年男性中一种最常见的性功能障碍,是发病率较高并且影响成年男性生活质量的疾病之一。根据调查研究显示,38~70岁男子中有超过50%患有不同程度的勃起功能障碍。自上个世纪90年代以来,出现了以西地那非为代表的PDE5抑制剂,具有显著的抗ED效果,所以越来越多的研究者开始研究PDE5抑制剂。目前治疗ED的药物主要可分为作用于中枢的药物和作用于外周的药物,其中作用于外周的PDE5抑制剂上市药物主要有西地那非、伐地那非和他达拉非。他达拉非(Tadalafil),是ICOS和礼来公司共同研发的PDE5抑制剂。他达拉非于2003年8月在美国批准上市,其适应症主要为勃起功能障碍;2009年5月批准了此药的第二个适应症:肺动脉高压;2011年10月又批准该药用于治疗继发性良性前列腺增生。我国于2005年5月批准其在国内上市。调查显示2013年他达拉非全球销售额达到21.6亿美元,是典型的重磅炸弹级药物,该产品化合物专利于2015年到期,ED适应症专利2020年到期,但是工艺专利要到2023年才到期,所以研究突破专利的新工艺对于他达拉非仿制药尽快在中国上市具有重要的价值。另一方面,EP7.5报道了他达拉非的9个有关物质,其中有六个结构复杂的有关物质未见文献报道,所以大大影响了他达拉非在仿制过程中的质量研究。本文第一部分描述了抗ED药物及他达拉非的背景情况,并综述了文献和专利已经报道的他达拉非的合成路线。本文第二部分是关于他达拉非的合成工艺的研究,在已有文献工作的基础上,我们大大优化了反应路线。特别是第一步Pictet-Spengler反应,通过使用乙腈做为溶剂,既提高了非对映选择性和收率,又突破了专利的限制;最终产物的结晶精制,通过对各种溶剂的筛选,确定乙酸乙酯和水的混合溶剂可使API纯度达99.95%以上。本文第三部分是关于EP7.5中报道的九个有关物质的合成研究,经过多种路线的尝试,我们完成了其中7个化合物的合成,另外两个仍在研究当中。
【关键词】：勃起功能障碍 PDE5抑制剂 他达拉非 合成工艺 有关物质
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Absract6-10
• 第一部分 前言10-21
• 1 关于ED和他达拉非10-14
• 1.1 ED的概述与治疗10
• 1.2 ED的药物治疗10-12
• 1.3 他达拉非的概述12
• 1.4 他达拉非的作用机制12-14
• 1.5 他达拉非市场销售情况调研14
• 2 他达拉非合成路线的综述14-21
• 2.1 路线一(Scheme 3)15-16
• 2.2 路线二(Scheme 4)16-17
• 2.3 路线三(Scheme 5)17-18
• 2.4 路线四(Scheme 6)18-19
• 2.5 路线五(Scheme 7)19
• 2.6 路线六(Scheme 8)19-20
• 2.7 路线七(Scheme 9)20-21
• 第二部分 他达拉非的合成工艺研究21-39
• 1 他达拉非合成工艺路线的确立21-32
• 1.1 中间体T1的合成工艺优化22-25
• 1.2 中间体T2的合成工艺优化25-29
• 1.3 Tadalafil粗品的合成工艺优化29-31
• 1.4 他达拉非的精制31-32
• 2 实验部分32-36
• 2.1 仪器与试剂32-33
• 2.2 实验方法33-36
• 3 化合物的表征36-37
• 4 参考文献37-39
• 第三部分 他达拉非有关物质的研究39-78
• 1 有关物质及他达拉非的有关物质39-40
• 1.1 有关物质及其研究的重要性39
• 1.2 他达拉非的有关物质39-40
• 2 他达拉非的有关物质的结构分析及有关路线设计40-52
• 2.1 有关物质A、B、C的结构分析与合成讨论40-42
• 2.2 有关物质E、G、H的结构分析与合成讨论42-44
• 2.3 有关物质I的结构分析与合成讨论44
• 2.4 有关物质D的结构分析与合成讨论44-46
• 2.5 有关物质F的结构分析与合成讨论46-52
• 3 实验部分52-64
• 3.1 仪器与试剂52-53
• 3.2 实验方法53-64
• 4 化合物的表征64-76
• 5 参考文献76-78
• 全文总结78-79
• 攻读学位期间发表的论文79-80
• 图谱80-112
• 致谢112-113

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本文编号：879781