安普那韦和达芦那韦中间体的合成工艺研究

发布时间：2017-09-20 13:40

  本文关键词：安普那韦和达芦那韦中间体的合成工艺研究

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【摘要】：艾滋病是由免疫缺陷病毒(HIV)引起的传染性疾病。常用的治疗药物有核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂等三类。安普那韦(Ampernavir)是第5代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂,由英国Glaxo-smith公司开发。达芦那韦是美国强生公司的子公司Tibotec Therapeutics公司研制的蛋白酶抑制剂。(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-1-异丁基氨基-4-苯基丁烷是安普那韦和达芦那韦合成的重要中间体。通常的对(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-1-异丁基氨基-4-苯基丁烷合成方法,大都存在明显的缺点,步骤长、反应条件苛刻、收率不高、所用原料易爆等不适合工业放大。为了克服传统工艺的缺点,本论文在参考文献的基础上,对它的合成路线和相应的工艺条件进行了研究,并最终选择设计出适合工业化生产的路线。以L-苯丙氨酸为起始原料,经氨基保护,酯化,生成Boc-L-苯丙氨酸苯酯。由Boc-L-苯丙氨酸苯酯到(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-1-异丁基氨基-4-苯基丁烷的合成,本论文研究了两工艺。工艺路线一,经叶立德反应,再经还原、环合、缩合制备目标化合物总收率为41%。工艺路线二:由Boc-L-苯丙氨酸苯酯先制备硝基酮,再经还原,还原氨化到目标化合物总收率为38%。工艺路线一步骤更加简便,工艺路线二又提供了一种合成环氧化氨基丁烷的方法,环氧化氨基丁烷是抗艾滋病药物那韦系列的关键中间体。新设计路线所得的化合物,通过了HPLC、MS、1H-NMR、13C-NMR分析鉴定。总之本文完成目标化合物的路线设计和实验研究。
【关键词】：安普那韦 达芦那韦 重要中间体 合成
【学位授予单位】：重庆理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-10
• 第一章 绪论10-22
• 1.1 艾滋病的概述10-11
• 1.2 HIV蛋白酶抑制剂11-13
• 1.3 安普那韦和达芦那韦中间体13-19
• 1.3.1 安普那韦和达芦那韦简介13-14
• 1.3.2 异丁基氨基醇概述14-15
• 1.3.3 异丁基氨基醇的合成综述15-19
• 1.4 异丁基氨基醇合成工艺路线的选择与设计19-21
• 1.5 本课题的研究内容21-22
• 第二章 Boc-L-苯丙氨酸苯酯制备22-28
• 2.1 实验部分22-23
• 2.1.1 实验试剂及原料22
• 2.1.2 合成路线22
• 2.1.3 实验方法22-23
• 2.2 结果与讨论23-27
• 2.2.1 Boc-L-苯丙氨酸的结果与讨论23-25
• 2.2.2 Boc-L-苯丙氨酸苯酯的结果与讨论25-27
• 2.2.3 结构鉴定27
• 2.2.3.1 Boc-L-苯丙氨酸的结构鉴定27
• 2.2.3.1 Boc-L-苯丙氨酸苯酯的结构鉴定27
• 2.3 小结27-28
• 第三章 硫叶立德法制备异丁基氨基醇28-40
• 3.1 实验部分28-30
• 3.1.1 实验试剂及原料28
• 3.1.2 合成路线28-29
• 3.1.3 实验方法29-30
• 3.2 结果与讨论30-39
• 3.2.1 氯醇的结果与讨论30-33
• 3.2.2 结构鉴定33-39
• 3.2.2.1 异丁基氨基醇的结构鉴定33-38
• 3.2.2.2 氯酮的结构鉴定38-39
• 3.2.2.3 氯醇的结构鉴定39
• 3.2.2.4 环氧物的结构鉴定39
• 3.3 小结39-40
• 第四章 硝基酮法制备异丁基氨基醇40-49
• 4.1 实验部分40-41
• 4.1.1 实验试剂及原料40
• 4.1.2 合成路线40-41
• 4.1.3 实验方法41
• 4.2 结果与讨论41-48
• 4.2.1 硝基酮的结果与讨论41-43
• 4.2.2 异丁基氨基醇的结果与讨论43-48
• 4.2.3 结构鉴定48
• 4.2.3.1 硝基酮的结构鉴定48
• 4.2.3.2 硝基醇的结构鉴定48
• 4.3 小结48-49
• 第五章 总结49-50
• 致谢50-51
• 参考文献51-54
• 附录 154-70
• 个人简历、在学期间发表的学术论文及取得的研究成果70

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 王彩娟;林材;;抗艾滋病药 达芦那韦(darunavir)[J];世界临床药物;2008年03期

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本文编号：888410