S-β-D-糖苷-1,2,4-三唑衍生物的合成、表征及生物活性研究

发布时间：2017-09-21 06:38

  本文关键词：S-β-D-糖苷-1,2,4-三唑衍生物的合成、表征及生物活性研究

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【摘要】：根据生物活性叠加原理,将“邻羟苯基”分子片断与“1,2,4-三唑”、“1,3,4-VA二唑”、“糖基”合理组装,设计合成了3-S-2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑(5R1-5R9)、3-S-2′,3′,4′,6′-四羟基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑(6R1-6R9)和2-S-(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-((4-取代苯基-5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)甲基)-1,3,4-VA二唑(10R1-10R4)共22个化合物,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和HRMS确认。在氢氧化钾溶液中,取代苯甲酰肼与二硫化碳生成钾盐,然后钾盐在水合肼作用下经过环化,得到3-巯基-4-氨基-5-取代芳基-1,2,4三唑,在氢氧化钾的丙酮溶液中,与溴代乙酰化α-D-吡喃型葡萄糖反应合成了5R1-5R9。化合物5R1-5R9在甲醇/二氯甲烷溶液体系经甲醇钠脱乙酰化得到6R1-6R9。3-巯基-4-氨基-5-取代芳基-1,2,4三唑经过酯化、肼解、关环、缩合、糖基化反应得到10R1-10R4。探讨了反应介质、温度、碱量对于化合物5R1-5R9的脱除乙酰化反应的影响,得到的较佳反应条件:甲醇和二氯甲烷体积比为1:1,反应温度20~35℃,甲醇钠与化合物5R1-5R9的物质的量比为1~3:1,该法具有反应时间短、副反应少、乙酰基脱除完全、产品产率高等优点。采用美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)最小抑菌浓度(MIC)的测定方法,以三氯生和氟康唑为参照药物,对目标化合物进行了体外抑菌活性测试,受试菌株分别为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和白色念珠菌。测试表明,5R1-5R9和10R1-10R4对白色念球菌具有较好的抗菌效果,优于三氯生,与氟康唑抑菌效果相当;对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有一定抗菌的活性;对枯草芽孢杆菌抗菌效果差。6R1-6R9对四种菌都有较好抗菌效果。脱除乙酰化后,化合物对细菌的抗菌效果显著加强;化合物10R1-10R4分子中同时含有三唑和VA二唑,对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌抗菌活性增强。利用Autodock程序研究了目标化合物与大肠杆菌Fab I受体蛋白分子的相互作用和结合自由能变化规律。构效关系分析表明:(1)苯环上引入卤原子能够增强目标化合物对四种菌的抑菌活性;(2)苯环上溴原子取代的化合物对四种菌的抑菌活性均优于氯原子取代的化合物;(3)苯环上不同位置引入相同卤原子对抑菌活性有不同影响,苯环4位引入氯原子的化合物(6R5)对细菌的抑菌活性均优于2位引入氯原子的化合物(6R6),而对真菌的抑制活性是邻位取代(6R6)优于对位取代(6R5);(4)分子中同时含有三唑和VA二唑,对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌抗菌活性增强;(5)化合物中O-乙酰基-β-D-葡萄糖脱除乙酰化后,对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌抗菌效果明显增强。
【关键词】：1 2 4-三唑 1 3 4-VA二唑 糖基 合成 表征 抗菌活性
【学位授予单位】：天津理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-11
• 第一章 文献综述11-32
• 1.1 1,2,4-三唑类化合物的研究现状11-19
• 1.1.1 1,2,4-三唑类化合物的合成途径11-12
• 1.1.2 1,2,4-三唑类化合物的生物学意义12-19
• 1.1.2.1 1,2,4-三唑类化合物抗菌活性12-16
• 1.1.2.2 1,2,4-三唑类化合物抗癌活性16-19
• 1.2 1,3,4-VA二唑类化合物的研究现状19-26
• 1.2.1 1,3,4-VA二唑类化合物的合成途径19-21
• 1.2.1.1 1,3,4-VA二唑衍生物的传统的合成途径19-20
• 1.2.1.2 1,3,4-VA二唑衍生物的新的合成途径20-21
• 1.2.2 1,3,4-VA二唑类化合物的生物学意义21-26
• 1.2.2.1 1,3,4-VA二唑类化合物的抗菌活性21-23
• 1.2.2.2 1,3,4-VA二唑类化合物的抗癌活性23-26
• 1.3 糖基修饰化合物的应用研究现状26-29
• 1.3.3 糖基修饰三唑类化合物的研究现状26-28
• 1.3.3.1 糖基 1,2,4-三唑类化合物的抗菌活性26-27
• 1.3.3.2 糖基 1,2,4-三唑类化合物的抗癌活性27-28
• 1.3.4 糖基修饰VA二唑类化合物的研究现状28-29
• 1.4 本课题的研究目的和意义29-32
• 1.4.1 设计思路29-30
• 1.4.2 拟合成的目标化合物结构及其合成路线30-32
• 第二章 实验部分32-41
• 2.1 实验药品和仪器32-33
• 2.2 实验步骤33-39
• 2.2.1 目标化合物 5R~1-5R~9和 6R~1-6R~9的合成33-37
• 2.2.1.1 取代苯甲酰肼(2R)的合成34
• 2.2.1.2 钾盐(3R)的合成34-35
• 2.2.1.3 3-巯基4氨基5取代芳基-1,2,4 三唑(4R)的合成35
• 2.2.1.4 3-S-2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑(5R)的合成35-36
• 2.2.1.5 3-S-2′,3′,4′,6′-四-羟基-β-D-吡喃葡萄糖基4氨基5取代苯基-1,2,4-三唑(6R)的合成36-37
• 2.2.2 目标化合物 10R1~10R4的合成37-39
• 2.2.2.1 2-(4-氨基5取代芳基-1,2,4 三唑)巯基乙酸乙酯(7R)的合成37-38
• 2.2.2.2 3-巯基4氨基5取代苯基-4H-1,2,4-三唑-乙酰肼(8R)的合成38
• 2.2.2.3 5-(4-氨基5取代苯基-4H-1,2,4-三唑3硫烷基)-1,3,4-VA二唑2硫醇(9R)的合成38
• 2.2.2.4 2-S-2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基5(4-氨基5取代苯基-4H-1,2,4-三唑3硫烷基)-1,3,4-VA二唑(10R)的合成38-39
• 2.3 生物活性测试39-41
• 2.3.1 菌种准备39
• 2.3.2 具体实验方法39-41
• 第三章 结果与讨论41-57
• 3.1 化合物合成及机理分析41-43
• 3.1.1 化合物 9R的合成反应机理41
• 3.1.2 糖基取代 1,2,4-三唑硫苷的合成反应41-42
• 3.1.3 O-乙酰基-β-D-葡萄糖的去乙酰化42-43
• 3.2 化合物的结构表征43-52
• 3.2.1 目标化合物 5R~1-5R~9的波谱分析50
• 3.2.2 目标化合物 6R~1-6R~9的波谱分析50-51
• 3.2.3 目标化合物 10R~1-10R~4的波普分析51-52
• 3.3 生物活性测试52-53
• 3.3.1 目标化合物 5R~1-5R~9和 6R~1-6R~9的抑菌活性52
• 3.3.2 目标化合物 10R~1-10R~4的抑菌活性52
• 3.3.3 化合物的菌检结果及构效关系分析52-53
• 3.4 化合物结合自由能分析53-57
• 第四章 结论57-59
• 4.1 化合物的合成57
• 4.2 化合物的抗菌活性57-59
• 参考文献59-67
• 发表论文和科研情况说明67-69
• 致谢69-70
• 附录70-79

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前3条

1 杨克明;曹端林;李永祥;王建龙;王鼎;;1甲-基-3,5二-硝基-1,2,4三-唑的合成及表征[J];含能材料;2011年05期

2 穆曼曼;卢博为;卢俊瑞;辛春伟;戢丹;李建发;鲍秀荣;;3-(N-取代苯基-2-乙酰胺基)硫基-4-N-取代邻羟苯基亚胺基-5-甲基-1,2,4-三唑类化合物的合成及生物活性研究[J];有机化学;2012年06期

3 裴月湖;华会明;李占林;陈刚;;核磁共振法在苷键构型确定中的应用[J];药学学报;2011年02期

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本文编号：892974