二芳基酰胺类化合物的合成及活性评价

发布时间：2017-09-22 19:00

  本文关键词：二芳基酰胺类化合物的合成及活性评价

  更多相关文章： 二芳基酰胺类化合物 Hedgehog信号通路 SMO受体蛋白 活性评价 溶解性检测

【摘要】：Hedgehog (Hh)信号通路是生物体不可或缺的重要信号通路,该通路主要包含Hh蛋白、PTCH蛋白、SMO蛋白及Gli转录因子等,该通路任何环节的异常表达均可导致肿瘤的形成,故近年来Hh信号通路已经成为人们广泛关注的抗肿瘤药物的新靶点,其中,SMO受体被认为是最有前途的药物作用靶点。2012年由FDA批准上市的首个SMO受体抑制剂Vismodegib (GDC-0449)属于二芳基酰胺类小分子化合物,对二芳基酰胺类小分子化合物进行结构优化来寻找作用效果更佳的SMO受体抑制剂具有极其重要的意义。本文基于对GDC-0449结构的研究,设计出一系列含有不同杂环及其侧链的二芳基酰胺类小分子化合物,并运用计算软件Discovery Studio对设计出的化合物分子与SMO受体蛋白进行对接评分,优化出11个小分子化合物B1-B11,模拟结果表明：二芳基酰胺类小分子化合物能够通过氢键及疏水键等作用方式与SMO受体蛋白相互作用。本文利用邻苯二胺、2-氯-5-硝基苯甲酸、邻氯苯乙酮等原料合成出化合物B1-B11,所有化合物均经过NMR、MS表征,结构正确。在合成过程中,对多个重要中间体的合成进行了条件优化,得到了较好的收率。本文采用人胃癌细胞(SGC-7901)、人胰腺癌细胞(ASPC-1)、人肝癌(HepG2)及人乳腺癌(MCF-7)细胞株,采用MTT法对目标化合物进行细胞水平体外抗肿瘤细胞增殖活性评价；采用小鼠胚胎成纤维细胞株(C3H10T1/2),用p-NPP法评价目标化合物对Hh信号通路的体外抑制活性。结果表明：在体外抑制肿瘤细胞增殖活性评价中,目标化合物表现出较弱的细胞毒作用；化合物B1、B2、B5、B6、A5、A6等含苯并咪唑环结构的化合物对Hh信号通路有较强的抑制活性,其中化合物B2的IC50值达到了0.2 nM,活性较对照品GDC-0449(IC50=27.2 nM)显著增强。运用标准加入法与高效液相色谱相结合的方法对目标化合物及对照品的溶解性进行了考察,结果表明,苯并咪唑类化合物的溶解性较低(B1,0.03 μg/mL),但通过对其咪唑环N原子甲基化,可使溶解度显著增加(B2,2.12 μg/mL).
【关键词】：二芳基酰胺类化合物 Hedgehog信号通路 SMO受体蛋白 活性评价 溶解性检测
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-9
• 引言9-10
• 1 文献综述10-23
• 1.1 Hedgehog(Hh)信号通路10-16
• 1.1.1 Hh信号通路概况10
• 1.1.2 Hh信号通路的构成与信号传导机制10-13
• 1.1.3 Hh信号通路的非经典传导方式及与肿瘤的关系13-16
• 1.2 Hedgehog(Hh)信号通路的抑制剂16-21
• 1.2.1 SMO蛋白抑制剂16-19
• 1.2.2 Hh蛋白抑制剂19
• 1.2.3 Gli转录因子抑制剂19-20
• 1.2.4 醇脱氢酶抑制剂20-21
• 1.3 选题意义及论文研究内容21-23
• 1.3.1 选题意义21-22
• 1.3.2 论文研究内容22-23
• 2 实验部分23-49
• 2.1 目标化合物的分子结构设计23-25
• 2.1.1 计算机辅助药物分子结构设计概述23
• 2.1.2 目标化合物分子结构设计23-25
• 2.2 材料与仪器25-28
• 2.2.1 原料与试剂25-27
• 2.2.2 实验仪器设备27-28
• 2.3 目标化合物的合成28-43
• 2.3.1 2-氯-4-甲砜基苯甲酸(M)的合成28-29
• 2.3.2 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B1)的合成29-31
• 2.3.3 N-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B2)的合成31-32
• 2.3.4 N-[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B3)的合成32-33
• 2.3.5 N-[3-(4,7-二甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B4)的合成33-34
• 2.3.6 N-[3-(6-甲氧乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-4-甲砜基-2-氯-苯甲酰胺(B5)的合成34-36
• 2.3.7 N-[3-(6-二甲氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-4-甲砜基-2-氯-苯甲酰胺(B6)的合成36-38
• 2.3.8 N-[3-(4,5-二氢-1H-咪唑)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B7)的合成38-39
• 2.3.9 N-[3-(1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B8)的合成39-40
• 2.3.10 N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B9)的合成40-41
• 2.3.11 N-[3-(2-氧代-2,3-二氢噻唑-4-基)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B10)的合成41-42
• 2.3.12 N-[3-(2-溴噻唑-4-基)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B11)的合成42-43
• 2.4 目标化合物的活性评价43-47
• 2.4.1 目标化合物的活性评价概述43-45
• 2.4.2 目标化合物对Hh信号通路抑制活性评价45-46
• 2.4.3 目标化合物对肿瘤细胞增殖抑制活性评价46-47
• 2.5 目标化合物的溶解度及纯度分析47-49
• 2.5.1 溶解度检测概述47
• 2.5.2 溶解度检测实验步骤47-48
• 2.5.3 纯度分析48-49
• 3 结果与讨论49-60
• 3.1 化合物的合成条件考察49-55
• 3.1.1 2-氯-4-甲砜基苯甲酸(M)的合成条件考察49
• 3.1.2 2-(5-硝基-2-氯苯基)-1-甲基苯并咪唑(B2-1)的合成条件考察49-50
• 3.1.3 1,4-二甲氧基-2,3-二硝基苯(B3-2)的合成条件考察50-52
• 3.1.4 2-乙酰氨基-5-甲氧乙氧基硝基苯(B5-6)的合成条件考察52
• 3.1.5 [2-(5-硝基-2-氯苯基)]-1H-咪唑(B8-1)的合成条件考察52-53
• 3.1.6 2-氯-5-硝基苯乙酮(B10-2)的合成条件考察53-54
• 3.1.7 二芳基酰胺类化合物终产物的合成条件考察54-55
• 3.2 活性评价结果与讨论55-59
• 3.2.1 目标化合物对Hh信号通路抑制活性评价条件考察55-56
• 3.2.2 目标化合物对Hh信号通路抑制活性评价结果与讨论56-58
• 3.2.3 目标化合物对四种癌细胞增殖抑制活性评价结果与讨论58-59
• 3.3 目标化合物溶解度及纯度检测结果与讨论59-60
• 结论60-61
• 参考文献61-68
• 附录A 部分化合物图谱68-81
• 攻读硕士学位期间发表学术论文情况81-82
• 致谢82-83

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本文编号：902506