顺式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物类促神经生长剂的设计，合成与活性评价

发布时间：2017-09-24 19:41

  本文关键词：顺式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物类促神经生长剂的设计，，合成与活性评价

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【摘要】：神经退行性疾病包括阿尔兹海默病、肌萎缩性侧索硬化症、亨延顿病、帕金森综合征和额颞叶痴呆等,多发于中老年人,是一类神经系统退行性病变引起的疾病。随着老龄化日趋明显,这类疾病发病率也随之提高,由于医治困难,给社会带来了很大的危害。神经内源性营养因子虽然具有显著的促进神经再生作用,但其作为生物大分子由于不易通过血脑屏障,不能口服,生物利用度低等缺点在临床上应用较难。因此,寻找的小分子神经内源性营养因子替代品,对于治疗神经退行性疾病有重要意义。免疫抑制剂药物他克莫司(FK506)被发现具有神经保护和促进神经再生的功能,研究机制发现其作用的受体FK506结合蛋白(FKBPs)可能是治疗神经退行性疾病的一个新靶点。FK506的结构分为两部分,即结合区和效应区,其结合区能与FKBP12活性位点结合形成F506-FKBP12复合物,该复合物通过FK506的效应区再与钙调磷酸酶结合,抑制钙调磷酸酶诱导下的T细胞核因子的去磷酸化作用,阻碍T细胞核因子向细胞核内转移,阻断白细胞介素2的合成,发挥免疫抑制作用。而FK506的神经保护和促神经再生功能依赖于FK506结合区与FKBP12的结合,因此,本文基于FK506结合区结构设计并合成了一系列非免疫抑制促神经生长剂。本文根据FK506结合区以及小分子FKBP12配体GPI-1046的结构,采用计算机辅助药物设计软件SYBYL进行数据分析,得知FK506以及GPI-1046在与FKBP12结合后,复合物之间还存在一定的空间,可以容纳水分子大小的基团,由此,设计在GPI-1046的4位上引入一个羟基,羟基的顺式或反式均能填补存在的空间。由于引入的羟基为顺式时,可与FKBP12的26位酪氨酸形成氢键,加强小分子配体与蛋白的作用,因此考虑引入顺式羟基。本文以顺式-4-羟基-L-脯氨酸为母核设计了一系列小分子FKBP12配体。按照这种思路,从简单易得的原料顺式-4-羟基-L-脯氨酸出发,经八步反应,共得到17个新的目标化合物,所合成的化合物都经MS、1H-NMR确证。对这些化合物以PC12细胞为体外模型,在NGF存在条件下,研究其作用于PC12细胞,观察PC12细胞胞体变化及突起的生长,以PC12细胞分化率和突起发育情况为指标衡量目标化合物是否具有促进神经再生功能。所测试的化合物细胞分化率均高于NGF对照组,化合物17、27和28对PC12未分化细胞的突起有明显的增长作用。实验结果表明,这一系列化合物结构具有促进NGF诱导的PC12细胞分化和神经营养功能,有进一步研究的价值,这也是本文的创新之处。
【关键词】：神经退行性疾病 FKBPs 促神经生长剂 顺式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物 设计 合成
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 第一章 引言10-23
• 1.1 神经退行性疾病10-12
• 1.2 FKBP1212-14
• 1.3 FKBP12与神经再生14-16
• 1.4 FKBP12配体及其衍生物16-23
• 1.4.1 FK506及其衍生物16-17
• 1.4.2 雷帕霉素及其衍生物17-19
• 1.4.3 小分子FKBP12配体19-23
• 第二章 顺式4羟基-L-脯氨酸为母核的促神经生长剂的设计、合成及神经营养活性评价23-42
• 2.1 目标化合物的设计23-25
• 2.2 目标化合物的合成25-28
• 2.3 实验部分28-36
• 2.3.1 概述28
• 2.3.2 顺式4羟基-L-脯氨酸为母核的促神经生长剂的合成28-36
• 2.4 神经营养活性评价36-42
• 2.4.1 生物活性评价方法37
• 2.4.2 生物活性评价结果及讨论37-42
• 第三章 结论42-43
• 参考文献43-48
• 附图48-65
• 作者简介及在学期间所取得的科研成果65-66
• 致谢66

【参考文献】

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1 聂爱华;肖军海;王莉莉;廖国超;刘洪英;任s

本文编号：913132