含苯基哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物设计、合成及抑菌机制研究

发布时间：2017-09-26 13:34

  本文关键词：含苯基哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物设计、合成及抑菌机制研究

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【摘要】：截短侧耳素是Kavanagh等在1951首先从高等真菌Pleurotus multilus(Fr.)Sacc.和Pleurotus Passecke-rianus Pilat中分离并进行了结构确证,是一种对革兰氏阳性菌与支原体有强抗菌能力的化合物。为了获得抑菌效果更好的截短侧耳素衍生物,进一步探索截短侧耳素类药物的抑菌作用机制,本文设计并合成了17种含苯基哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物。实验使用截短侧耳素为起始原料,对其C14支链末端羟基对甲苯磺酰化,得到C14支链被活化的中间体;活化中间体与碘化钠反应得到进一步活化,并与系列苯基哌嗪分子反应得到系列所设计的最终产物的粗产品。合成得到的粗产品通过硅胶柱层析提纯,得到的纯产品用红外光谱初步确证化合物的化学结构,使用核磁共振氢谱(1HNMR)确和碳谱(13CNMR)确证了所得的17种产物与设计的化学结构式相一致。对17个新化合物进行最小抑菌浓度测试,选用菌种为金黄色葡萄球菌ATCC29213,一株分离自广东地区的金黄色葡萄球菌(Sa1)与大肠杆菌ATCC25922。结果显示苯环以及强吸电子基团能提高该类化合物的抑菌活性,苯环上带有间位取代的化合物比邻位及对位取代的化合物有更高的抑菌活性。化合物26b、28b和29a对金黄色葡萄球菌有良好的抑菌效果超过对照药物泰妙菌素,其对Sa1的最小抑菌浓度值分别为0.125、0.125和0.0625μg/ml。硝基邻位取代的衍生物29a为本系列化合物中活性最好的。对三种抗菌活性较好的化合物进行了分子对接实验(受体PDB ID:1XBP),26b与受体间结合自由能-12.99 kcal/mol,与受体G2484间有一氢键连接;28b结合自由能为-12.12 kcal/mol,与受体G2044及G2484形成2个氢键;活性最好的化合物29a与结合位点周围9个残基间距少于3?,其与核糖体结合时的构象与结合位点周围残基围成的空穴相似。本文通过最小抑菌浓度测定与分子对接研究的结果初步探究了含苯基哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物的抑菌作用机制,并筛选出了三种抑菌活性较为理想的含苯基哌嗪截短侧耳素衍生物。
【关键词】：化学合成 截短侧耳素 抑菌活性 分子对接
【学位授予单位】：华南农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R915
【目录】：

• 摘要3-4
• Abstract4-6
• 英文缩略词表6-8
• 1 前言8-26
• 1.1 截短侧耳素类化合物的构效关系及化学结构改造8-23
• 1.1.1 已上市的截短侧耳素抗生素18-21
• 1.1.2 处于临床实验期的截短侧耳素化合物21-23
• 1.2 截短侧耳素类的抑菌作用机制23-26
• 2 材料与方法26-41
• 2.1 材料26-27
• 2.1.1 主要试剂与原料26
• 2.1.2 主要仪器26
• 2.1.3 试验菌种26
• 2.1.4 软件26-27
• 2.2 含苯苯哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物设计与合成方法27-39
• 2.2.1 目标化合物合成的一般方法27-29
• 2.2.2 目标化合物的结构表征29-39
• 2.3 最小抑菌浓度测定39
• 2.3.1 实验菌液准备39
• 2.3.2 药液配制与含药平皿制备39
• 2.3.3 目标化合物的最小抑菌浓度测定（MIC）39
• 2.4 分子对接实验39-41
• 3 结果与分析41-46
• 3.1 目标化合物的MIC与结构间的关系41-43
• 3.2 分子对接结果43-46
• 4 讨论46-48
• 4.1 苯基哌嗪侧链对于抑菌活性的作用46-47
• 4.2 分子对接结果与MIC间的联系47-48
• 5 结论48-49
• 致谢49-50
• 参考文献50-53
• 附录 学位论文取得的科研成果53-54
• 各化合物核磁共振谱图54-86
• 各化合合物的红外光谱86-94

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 曾东平;严楚;孙永学;方炳虎;曾振灵;刘雅红;;沃尼妙林在猪体内的生物利用度及药代动力学研究[J];中国兽医科学;2010年10期

2 黄贺贤;曾振灵;黄显会;;泰妙菌素混悬注射液在猪体内的药物动力学及生物利用度研究[J];中国农业科学;2010年10期

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本文编号：923817