基于近红外光谱分析技术人血白蛋白生产过程关键环节控制研究

发布时间：2017-10-05 13:26

  本文关键词：基于近红外光谱分析技术人血白蛋白生产过程关键环节控制研究

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【摘要】：人血白蛋白(Human Albumin, HA)在临床上是一种重要且常用的血液制品,国内厂家基本通过低温乙醇法从原料血浆中分离得到HA产品,由于受原料血浆的限制,常出现“供不应求”的状况。目前HA产品的生产过程采用固定的关键过程参数进行控制,而由于个体差异等因素,来自不同捐献者的血浆中HA的含量会有一些差别。因此将过程分析技术(Process Analytical Technology, PAT)引入生产过程中,借助过程监测和控制技术,实现关键生产过程的精准控制从而提高产品的收率有重要的研究意义。作为目前较为常用的PAT工具,近红外光谱分析技术(Near Infrared Spectroscopy, NIRS)可实现生产过程的在线监测和质量分析,且具有快速、无损、绿色等优势,在制药领域有着重要的应用。本研究将NIRS应用于HA的生产过程中,对HA关键生产环节—乙醇沉淀(醇沉)和醋酸缓冲液沉淀(酸沉)步骤进行过程监测和关键质量指标的定量测定,并对近红外模型的建立过程进行比较深入的探讨以提高模型的有效性。本文具体内容如下：(1)FⅠ+Ⅱ+Ⅲ上清液醇沉过程的NIRS监测研究本研究以FⅠ+Ⅱ+Ⅲ上清液醇沉过程作为研究对象,实验室条件下模拟8批正常过程和3批异常过程。在定性过程监测的模型中,以6个正常批次作为校正集建立主成分分析(Principal Component Analysis, PCA)模型,2个正常批次和3个异常批次作为验证集考察模型过程监测和错误诊断能力,研究结果表明PCA模型可实现醇沉过程的监测和错误判断。在定量模型的建立中,以醇沉过程中HA含量和总蛋白含量作为建模指标,6个正常批次样品作为校正集,2个正常批次样品作为验证集,建立了可用于HA和总蛋白含量快速准确测定的偏最小二乘回归(Partial Least Squares Regression, PLSR)模型,最终得到用于测定HA和总蛋白含量模型的Rp2、RMSECV、RMSEP、RPD值分别为0.969、0.530 g/L、0.341 g/L、5.47和0.975、0.501 g/L、0.465 g/L、5.57。(2) NIRS用于FIV上清液酸沉过程HA含量测定的研究本研究利用NIRS对FIV上清液酸沉过程中HA的含量进行测定,实现酸沉过程HA含量的过程监测。首先在实验室条件下模拟8批酸沉过程,以溴甲酚绿(Bromocresol Green, BCG)匕色法测定HA的含量；然后以5批作为校正集,3批作为验证集,建立HA含量的PLSR定量测定模型,在模型的建立中对变量选择方法进行了详细考察,最终选择35个有效变量建立模型,得到的模型Rc2、RP2、 RMSECV和RMSEP分别为0.977、0.978、0.7038g/L和0.5893g/L。评价结果显示模型有较好的预测能力,可用于酸沉过程中HA的含量测定。(3) NIRS用于FIV上清液酸沉过程pH值的测定研究本研究通过NIRS对FIV上清液酸沉过程pH值进行测定,以实现酸沉终点的准确有效判断。首先实验室条件下模拟6批酸沉过程,气相色谱法测定乙醇含量,pH计测定pH值；然后74个样品建立pH值测定的PLSR定量分析模型,在模型的建立中对样品集划分方法、光谱预处理方法以及样品的光谱进行了考察以优化模型,得到的模型的Rc2=0.968, Rp2=0.956, RMSEC=0.0512, RMSECV=0.0875, RMSEP=0.0594。评价结果显示模型有较好的预测能力和重复性,可实现酸沉过程pH值的有效测定和终点的准确判断。本论文的创新点包括：(1)本研究首次将NIRS引入HA生产过程,并对关键环节—醇沉过程进行定性和定量监测。(2)首次将NIRS用于HA酸沉生产过程中,实现了生产过程中HA含量和pH值的定量测定和过程监测。(3)模型的建立中对多种模型优化方法进行了深入探讨和研究,为复杂体系下模型的建立提供参考。
【关键词】：近红外光谱分析技术 人血白蛋白 化学计量学 醇沉淀 酸沉淀
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O657.33;R977.8
【目录】：

• 中文摘要12-14
• ABSTRACT14-17
• 符号说明17-18
• 第一章 前言18-30
• 1 人血白蛋白简介18-21
• 1.1 人血白蛋白的结构18-19
• 1.2 人血白蛋白的生理学作用和临床应用19
• 1.3 人血白蛋白的生产现状19-21
• 1.3.1 人血浆中分离19-20
• 1.3.2 基因重组技术生产20-21
• 2 近红外光谱分析技术21-24
• 2.1 近红外光谱分析技术的原理和特点21
• 2.2 近红外光谱分析流程和评价指标21-23
• 2.3 近红外光谱分析技术在生物制品中的应用23-24
• 3 近红外光谱分析技术中的化学计量学方法24-29
• 3.1 光谱预处理方法24-25
• 3.1.1 数据增强算法24
• 3.1.2 噪声的滤除24-25
• 3.1.3 基线校正25
• 3.1.4 物理信息的消除25
• 3.1.5 基于浓度阵的信号校正25
• 3.2 谱图信息的优化和建模变量的选择25-28
• 3.2.1 相关系数法26
• 3.2.2 间隔偏最小二乘法26-27
• 3.2.3 连续投影算法27
• 3.2.4 无信息变量消除算法27
• 3.2.5 竞争性自适应重加权法27
• 3.2.6 特征投影图27-28
• 3.3 定性、定量建模方法28-29
• 3.3.1 定性建模方法28
• 3.3.2 定量建模方法28-29
• 4 本课题的研究目的和意义29
• 5 本课题主要研究内容29-30
• 第二章 组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ上清液乙醇沉淀过程近红外监测研究30-45
• 1 材料30-31
• 1.1 试剂30
• 1.2 仪器和软件30-31
• 2 方法31-33
• 2.1 醇沉过程31-32
• 2.2 样品光谱的采集32
• 2.3 白蛋白和总蛋白含量的测定32
• 2.4 光谱数据的处理和模型的建立32-33
• 2.4.1 主成分分析32-33
• 2.4.2 偏最小二乘回归33
• 3 实验结果33-43
• 3.1 样品的原始光谱33-34
• 3.2 白蛋白和总蛋白含量测定结果34-35
• 3.3 光谱的预处理35
• 3.4 PCA模型的建立35-38
• 3.4.1 主成分贡献率36
• 3.4.2 主成分得分控制图36-38
• 3.5 PLSR模型的建立38-42
• 3.5.1 Loading值分析39
• 3.5.2 手动波段选择及模型的建立39-41
• 3.5.3 白蛋白和总蛋白含量的相关性分析41
• 3.5.4 参考值与预测值比较41-42
• 3.6 重复性考察42-43
• 4 讨论和结论43-45
• 第三章 组分Ⅳ上清液醋酸缓冲液沉淀过程白蛋白含量近红外定量分析研究45-67
• 1 材料45-46
• 1.1 试剂45
• 1.2 仪器和软件45-46
• 2 方法46-47
• 2.1 酸沉过程46
• 2.2 样品光谱的采集46
• 2.3 白蛋白含量的测定46-47
• 2.4 数据的处理和模型的建立47
• 3 实验结果47-65
• 3.1 样品原始光谱47-48
• 3.2 白蛋白含量测定结果48-49
• 3.3 近红外模型的建立49-65
• 3.3.1 样品集的划分49
• 3.3.2 缩小建模区间思想的应用49-50
• 3.3.3 光谱的预处理50-52
• 3.3.4 建模变量的选择52-65
• 3.4 模型的评价65
• 4 讨论和结论65-67
• 第四章 组分Ⅳ上清液醋酸缓冲液沉淀过程pH测定的近红外定量分析研究67-82
• 1 材料67-68
• 1.1 试剂67
• 1.2 仪器和软件67-68
• 2 方法68-70
• 2.1 酸沉过程68
• 2.2 样品乙醇含量和pH值的测定68
• 2.3 样品光谱的采集68
• 2.4 样品集的划分68-69
• 2.5 预处理方法的选择69
• 2.6 样品光谱的考察69-70
• 2.7 模型的建立与评价70
• 3 实验结果70-80
• 3.1 pH值测定结果70-71
• 3.2 样品原始光谱71-72
• 3.3 样品集的划分结果72-73
• 3.4 光谱预处理结果73-75
• 3.5 样品光谱的考察结果75-78
• 3.5.1 样品光谱和背景光谱的考察75-76
• 3.5.2 样品吸光度的考察76-78
• 3.6 最佳模型的确定和评价78-80
• 3.6.1 最佳模型的确定78-79
• 3.6.2 模型的评价79-80
• 4 讨论和结论80-82
• 第五章 总结与展望82-84
• 1 总结82-83
• 2 展望83-84
• 参考文献84-90
• 致谢90-91
• 攻读硕士期间发表论文91-92
• 学位论文评阅及答辩情况表92

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