新型三环高碳糖核苷类似物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-10-06 11:20

  本文关键词：新型三环高碳糖核苷类似物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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【摘要】：在抗肿瘤领域,核苷类药物通过干扰细胞核酸的代谢而发挥着重要的作用,但该类药物也存在着诸如生物利用率低、毒副作用强、易产生耐药性、吸收差等一系列问题,因此,研究和开发新型的高效低毒的抗肿瘤核苷类药物依然是药物化学及其他药学相关领域的重要内容。本论文以廉价易得的天然产物D-木糖为起始原料,通过多步反应分别合成了双嘧啶碱基三环核苷类似物系列和1,2,3-三氮唑高碳糖核苷类似物系列化合物,并对第二个系列化合物进行了初步活性研究。具体研究工作如下：1.对以D-木糖为原料制备具有特殊三环结构的关键中间体C10高碳糖化合物5的各步反应进行了优化,探索出一条高效、操作简便的合成路线,为后续步骤的原料积累奠定了基础。2.以C10三环结构高碳糖化合物5为基础,通过结构改造得到3'位脱羟基的三环高碳糖化合物7,再经过Vorbriiggen反应,合成了一系列共5个3'位脱羟基的双嘧啶核苷类化合物,其结构已通过核磁确证。3.通过Click反应了合成了一系列含有1,2,3-三氮唑杂环碱基的三环高碳糖核苷类似物共14个,并对这类化合物在人肝癌细胞株(SMCC-7721)、人胃癌细胞株(MGC-803)、人肺腺癌细胞株(A549)的抗肿瘤活性进行了评价,结果表明,化合物14b-14h对MGC-803细胞株表现出明显的抗肿瘤活性,其中化合物14e的抑制活性达到1.822μM。综上,该论文以D-木糖为起始原料合成了具三环结构的高碳糖,并设计合成了两个系列的碱基核苷类化合物,这两类化合物结构新颖,文献中未见报道；此外对合成的三氮唑杂环碱基核苷类化合物进行了体外抗肿瘤活性测定,部分化合物表现出良好的抗MGC-803细胞活性,这类化合物具有更深一步的研究开发价值。
【关键词】：三环C10高碳糖 双嘧啶核苷 1 2 3-三氮唑核苷 抗肿瘤活性
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 1 前言8-31
• 1.1 概述8
• 1.2 核苷类抗肿瘤药物及临床应用8-13
• 1.2.1 嘌呤类核苷抗肿瘤药物9-10
• 1.2.2 嘧啶类核苷抗肿瘤药物10-12
• 1.2.3 五元杂环类核昔抗肿瘤药物12-13
• 1.3 核苷类化合物的结构改造13-26
• 1.3.1 碱基部分的修饰与改造14
• 1.3.2 糖环构型的修饰与改造14-16
• 1.3.3 糖环羟基的结构改造16-18
• 1.3.4 糖环环状大小的研究进展18-22
• 1.3.5 多糖环核苷的修饰改造研究22-26
• 1.4 问题的提出以及研究思路26-27
• 参考文献27-31
• 2 新型双嘧啶脱氧核苷类似物的设计、合成31-47
• 2.1 核苷类化合物的研究进展31-34
• 2.1.1 在药物活性筛选方面的应用31-34
• 2.2 工作基础及作者的研究思路34-35
• 2.3 结果与讨论35-44
• 2.3.1 3’位脱羟基C10高碳糖7的合成路线优化35-41
• 2.3.2 双嘧啶核苷类似物的合成41-44
• 2.4 本章小结44
• 参考文献44-47
• 3 新型1,2,3-三氮唑C10高碳糖核苷类似物的设计、合成及抗肿瘤活性研究47-58
• 3.1 含1,2,3-三氮唑类化合物的研究进展47-49
• 3.2 新型1,2,3-三氮唑C10高碳糖核苷类似物的设计思路49-50
• 3.3 1,2,3-三氮唑C10高碳糖衍生物的合成50-53
• 3.3.1 丙炔基取代C10高碳糖3’位羟基氢的化合物的合成50-51
• 3.3.2 不同烷基和苄基取代的叠氮化合物的合成51
• 3.3.3 含不同取代基的1,2,3-三氮唑C10高碳糖的合成51-53
• 3.4 1,2,3-三氮唑C10高碳糖衍生物的生物活性研究53-55
• 3.5 本章小结55
• 参考文献55-58
• 4 实验部分58-71
• 4.1 仪器与试剂58
• 4.2 实验操作及数据58-71
• 5 结论71-72
• 附录72-91
• 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果91-92
• 致谢92

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