MCHR1拮抗剂结合机理的计算机辅助研究

发布时间：2017-10-06 21:36

  本文关键词：MCHR1拮抗剂结合机理的计算机辅助研究

  更多相关文章： 黑色素浓集激素受体1 三维定量构效关系 分子对接 分子动力学

【摘要】：黑色素浓集激素受体1(MCHR1)是一种在动物体内控制食物摄入和物质代谢的重要能量平衡调控受体。因此,MCHR1作为极具前景的治疗肥胖症等疾病的重要靶标而受到广泛关注。然而,历经十余年的发展,MCHR1拮抗剂类药物的研制始终止步于临床一期试验。原因除了传统药物设计中遇到的安全性以及药代动力学因素,由人类延迟整流性钾通道基因(hERG)功能缺失所引发的潜在心脏负担加重也成为制约这类分子进一步研制和开发的重要因素。因此,对于兼具安全性和hERG选择性的MCHR1拮抗剂分子的研究及其与MCHR1蛋白质的结合模式的深入探讨,对于此类药物分子的开发与优化具有重要的意义。本文以迄今为止最大规模的181个具有hERG选择性的MCHR1拮抗剂分子作为研究对象,对其进行了基于配体和基于受体的三维定量构效关系(3D-QSAR)研究。本文用到的3D-QSAR方法包括比较分子力场分析方法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA),其中,CoMSIA的最优模型具有良好的预测性和可靠性,其结果为：Q2=0.509, R2ncv=0.841, R2pred=0.745。此外,我们采用同源模建方法,以p肾上腺素受体(PDB号：2RH1)作为模板构建了MCHR1的蛋白质结构。为更进一步地分析,我们还运用了分子对接研究和分子动力学模拟(分别在水环境和磷脂双分子层环境下),对配体分子与MCHR.1受体之间的相互作用关系作了更深入的探讨。本次研究结果表明：所构建的3D-QSAR模型对于原数据集具有较强的内部和外部预测能力；分子对接和分子动力学模拟的结果与预期吻合良好；离子相互作用、氢键和疏水作用共同构成了MCHR1结合空腔内的相互作用力。我们对于MCHR1受体蛋白与其拮抗剂分子的结合机制进行了较为深入的探讨,这些结论能够为新型高效的抗肥胖症药物的研制和优化提供一定的指导作用,造福人类的健康事业。
【关键词】：黑色素浓集激素受体1 三维定量构效关系 分子对接 分子动力学
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R917
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 引言8-9
• 1 文献综述9-19
• 1.1 研究对象9-13
• 1.1.1 肥胖症及其危害9
• 1.1.2 MCH及其受体9-10
• 1.1.3 MCHR1拮抗剂的发展10-13
• 1.2 实验方法概述13-18
• 1.2.1 计算机辅助药物设计13-14
• 1.2.2 定量构效关系方法14-16
• 1.2.3 分子对接16-17
• 1.2.4 同源模建17
• 1.2.5 分子动力学17-18
• 1.3 本文的研究内容及意义18-19
• 2 数据和建模方法19-24
• 2.1 生物活性及数据集构建19
• 2.2 建模方法19-24
• 2.2.1 构象优化及分子叠合19-20
• 2.2.2 CoMFA和CoMSIA研究20-21
• 2.2.3 PLS分析与验证21-22
• 2.2.4 同源模建22
• 2.2.5 分子对接22-23
• 2.2.6 分子动力学23-24
• 3 结果与讨论24-43
• 3.1 3D-QSAR分析24-29
• 3.1.1 CoMFA和CoMSIA模型统计量分析24-26
• 3.1.2 3D-QSAR等势图分析26-29
• 3.2 结合模式分析29-37
• 3.2.1 分子对接研究29-31
• 3.2.2 分子动力学研究31-37
• 3.3 分子对接结合模式对比37-43
• 结论43-44
• 参考文献44-51
• 附录A 数据集结构及活性51-63
• 附录B MCHR1拮抗剂活性的实验值、预测值及残差63-68
• 攻读硕士学位期间发表学术论文情况68-69
• 致谢69-70

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 段爱霞;陈晶;刘宏德;刘秀辉;卢小泉;;分子对接方法的应用与发展[J];分析科学学报;2009年04期

2 李洪林,沈建华,罗小民,沈旭,朱维良,王希诚,陈凯先,蒋华良;虚拟筛选与新药发现[J];生命科学;2005年02期

中国博士学位论文全文数据库 前1条

1 李燕;基于配体的P糖蛋白底物和抑制剂计算机辅助研究[D];大连理工大学;2006年

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本文编号：985173