利伐沙班的工业化合成路径及其衍生物的合成和生物活性研究

发布时间：2017-10-08 21:43

  本文关键词：利伐沙班的工业化合成路径及其衍生物的合成和生物活性研究

  更多相关文章： 利伐沙班 因子抑制剂 抗血栓 合成

【摘要】：本文主要介绍了血栓病以及各种抗血栓的药物,重点介绍了抗凝剂利伐沙班。利伐沙班是一种新型的口服因子抑制剂,它具有抗凝效果好,使用方便,安全,不需要持续性监测等特点。本论文主要包括以下几个方面的内容:利伐沙班的生产工艺的优化;利伐沙班衍生物的合成及其因子活性抑制效果的测定。首先,以氨基乙醇和氯乙酸乙酯为原料,在氢化钠作用下发生关环,形成吗啉酮,吗啉酮在碘化亚铜催化下与对氨基碘苯发生反应最终合成关键中间体(氨基苯基)吗啉酮。然后,以邻苯二甲酰亚胺和()环氧氯丙烷为原料,在碳酸钾为碱的条件下反应得到()!缩水甘油邻苯二甲酰亚胺;再与(氨基苯基)吗啉酮反应,接着经过"#关环反应,在甲胺水溶液作用下生成()(((氨基甲基)氧代恶唑烷基)苯基)吗啉酮;最后,在#$%催化下和氯酰氯噻吩反应生成利伐沙班。这条路线涉及到步反应,原料易得,操作简单,产率较高,产品分离提纯简单,环境污染少,适合工业化生产。在这条路线的基础上,我们合成了个利伐沙班衍生物,并对这些衍生物的生物活性进行了测试,我们初步得出结论:这个衍生物都具有一定的抗凝血因子抑制作用,但活性都次于利伐沙班,但生物代谢毒性低于原利伐沙班。
【关键词】：利伐沙班 因子抑制剂 抗血栓 合成
【学位授予单位】：浙江理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要6-7
• Abstract7-8
• 第一章 文献综述8-19
• 1.1 血栓8-11
• 1.1.1 血栓的形成及分类8-9
• 1.1.2 抗血栓药物的分类及应用9-11
• 1.2 利伐沙班11-13
• 1.2.1 简介11
• 1.2.2 作用机制11
• 1.2.3 药动学11-12
• 1.2.4 构效关系12-13
• 1.3 合成方法13-19
• 1.3.1 关键中间体 4-(4-氨基苯基)3吗啉酮的合成13-16
• 1.3.2 利伐沙班的合成16-19
• 第二章 实验方案的确立19-21
• 2.2 实验路线的制定19-21
• 2.2.1 利伐沙班中间体 4-(4-氨基苯基)3吗啉酮的合成19-20
• 2.2.2 利伐沙班的合成20-21
• 第三章 实验内容21-38
• 3.1 实验所需仪器及试剂处理21
• 3.2 中间体 4-(4-氨基苯基)3吗啉酮的合成21-22
• 3.2.1 3-吗啉酮的合成21-22
• 3.2.2 4-(4-氨基苯基)3吗啉酮的合成22
• 3.3 利伐沙班的合成22-24
• 3.3.1 (S)2(2-环氧乙烷基甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮的合成22
• 3.3.2 (S)2(2-羟基3(4-(3-氧代吗啉基)苯基氨基)丙基)-异吲哚-1,3-二酮的合成22-23
• 3.3.3 (S)-2 ((2-氧代3(4-(3-氧代吗啉代)苯基)恶唑烷5基甲基)异吲哚-1,3-二酮的合成23
• 3.3.4 (S)4(4-(5-(氨基甲基)2氧代恶唑烷3基)苯基)吗啉3酮的合成23-24
• 3.3.5 5-氯2酰氯噻吩的合成24
• 3.3.6 利伐沙班的合成24
• 3.4 利伐沙班衍生物的合成24-29
• 3.4.1 对R1区域的改造25-26
• 3.4.2 对R2区域的改造26-28
• 3.4.3 对R3区域的改造28-29
• 3.5 实验数据29-38
• 第四章 测定对Xa因子活性的抑制作用38-40
• 4.1 评价方法38
• 4.2 实验操作38
• 4.3 实验结果与讨论38-40
• 第五章 结论与展望40-41
• 参考文献41-46
• 化合物数据一览表46-49
• 硕士期间的科研工作情况49-50
• 致谢50-51
• 附图51-66

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本文编号：996425