褐家鼠抗药靶基因多态性及诱导抗性在世代间传递特点
发布时间：2021-10-25 15:35
抗凝血灭鼠剂是世界上广泛使用的一类化学灭鼠剂,但鼠类很容易对其产生抗性。抗药靶基因Vkorc1（维生素K环氧化物还原酶复合体,亚单位1基因）上的突变是鼠类抗性产生的主要机制,也是鼠类抗性检测的主要分子标记。已有数据显示,我国在用药30多年后褐家鼠中已经出现抗性,2010年湛江种群的抗性率达21.6%。然而,目前关于我国褐家鼠的Vkorc1多态性的研究都还是空白。另外,虽然Vkorc1突变是鼠类产生杀鼠灵抗性的主要机制,但有研究发现个别抗性鼠并不携带Vkorc1抗性突变,表明还存在其他未知的抗性产生机制。基于以上问题和研究现状,本论文对我国褐家鼠的Vkorc1多态性进行了大范围多种群的调查,并利用实验室不携带Vkorc1抗性突变的敏感鼠探索其他的抗性机制,具体从以下四个方面展开研究:1.重点分析了湛江和哈尔滨20082015年连续8年的641只褐家鼠Vkorc1多态性及其与抗性的相关性。结果显示,共存在3种新突变,包括1种氨基酸突变Ala140Thr（频率为04.0%）和2种同义突变His68His、Leu105Leu;哈尔滨和湛江种群生理抗性...
【文章来源】：中国农业科学院北京市
【文章页数】：91 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
抗凝血类灭鼠剂的作用机理
中国农业科学院博士学位论文第一章绪论5将褐家鼠和小家鼠中发现的12个Vkorc1氨基酸突变嵌入人的VKOR蛋白模型中，结果显示除R12W突变外，其余11种都处在结合口袋周围（图1-2B），Ser56位于1/2-螺旋的末端，Trp59、Arg61和Phe63紧随1/2-螺旋，Glu67位于TM2的开头，Leu120位于TM3的末端，Leu128位于TM3和TM4之间的腔环中，Tyr139位于TM4中Thr138-Tyr139-Ala140杀鼠灵结合基序（motif）的一部分（ROSTetal.,2005）。作者认为第56~67位的氨基酸突变会影响结合口袋的盖子，这些氨基酸可能仅用于引导底物（维生素K/杀鼠灵）进入结合口袋，而第120~139位的氨基酸则位于杀鼠灵与酶的结合部分，若发生突变可能会直接降低酶对杀鼠灵的结合能力（LIetal.,2010），因此由蛋白质的C末端部分的120、128和139位氨基酸突变可引起较强的杀鼠灵抗性（图1-2B）。图1-2维生素K环氧化物还原酶（VKOR）的结构。A.基于细菌VKORC1蛋白晶体结构预测的人类VKORC1三维结构。黄色区域表示人类与细菌同源的4个跨膜区（TMs），灰色表示仅在细菌里出现的TM，红色区域表示预测可能不精确的区域，蓝色表示啮齿动物中的12个杀鼠灵抗性突变的位置，白色表示结合底物（KO）。B.基于细菌VKORC1蛋白晶体结构构建的人类VKORC1拓扑结构。红点表示12个杀鼠灵抗性突变的位置。（来自（MüLLERetal.,2014））Figure1-2TheproteinstructureofthevitaminKepoxidereductase(VKOR).A)Insilico3DmodelofhumanVKORbasedonthehomologousbacterialproteinstructure(PDB-3KP9（LIetal.,2010）).Fourtransmembranehelicesofthecoreproteinweredisplayedinyellow.Thepartthatisonlypresentinthebacterialhomologwasshowningrey.Theambiguousregionsbetweenthehumanandbacterialproteinstructurewerehighlig
中国农业科学院博士学位论文第一章绪论9图1-3抗性相关的Vkorc1基因突变在欧洲褐家鼠种群中的分布情况。（来自（BUCKLEandSMITH,2014））Figure1-3GeographicdistribuitonofwarfarinresistanceVkorc1mutationsinNorwayratpopulationsinEurope(from（BUCKLEandSMITH,2014）)我国学者自1986年开始利用致死期食毒法（LFP）对我国部分地区的褐家鼠种群进行了抗性程度评估，发现褐家鼠种群中已出现抗性个体，其中2010年广东湛江的一个褐家鼠种群的历史抗性率最高（21.6%）（表1-3）（CONGetal.,2008;董天义,2001）。然而，目前关于我国褐家鼠的Vkorc1多态性情况还是空白，分析我国褐家鼠抗药靶基因Vkorc1的多态性，了解我国褐家鼠抗性的遗传基础，是开发褐家鼠抗性监测分子标记的重要内容。
【参考文献】：
期刊论文
[1]基于线粒体细胞色素b基因分析海南岛褐家鼠种群遗传多样性[J]. 马晓慧,李宁,王大伟,刘晓辉,宋英. 动物学杂志. 2016(05)
[2]鼠类对抗凝血类灭鼠剂抗药性的遗传机制[J]. 宋英,李宁,王大伟,刘晓辉. 中国科学:生命科学. 2016(05)
[3]褐家鼠对杀鼠灵和溴敌隆抗药性的测定[J]. 王飞,蒋璐,宋长飞,陆珏磊,姚文. 中华卫生杀虫药械. 2014(04)
[4]咸宁市褐家鼠对杀鼠灵的抗药性研究[J]. 李华民,高燕,谭梁飞. 中华卫生杀虫药械. 2014(01)
[5]成都地区褐家鼠对杀鼠灵和溴敌隆的抗药性调查[J]. 邓良利,马林,刘竹,田汶佳,何建邯,廖骏,肖霖,蒋峥,时炜. 医学动物防制. 2013(04)
[6]贵阳市黄胸鼠对溴敌隆的抗性及大隆对抗性鼠杀灭效果观察[J]. 刘泳廷,郑越平,林孟华,于传宁,黄茵. 医学动物防制. 2012(12)
[7]黄胸鼠对杀鼠灵和溴敌隆抗药性实验室检测报告[J]. 龙浩宇,王军建,黄志雄,彭亚南. 中国媒介生物学及控制杂志. 2010(04)
[8]炎症介质与血栓形成和凝血的关系[J]. 朱凤磊,刘新峰. 中国动脉硬化杂志. 2008(10)
[9]北京地区黑线姬鼠对杀鼠灵抗药性的测定[J]. 高志祥,施大钊,郭永旺,吴新平,嵇莉莉,杨建国,袁志强. 中国媒介生物学及控制杂志. 2008(02)
[10]家栖鼠对抗凝血灭鼠剂抗药性研究与应用前景分析[J]. 梁练,张世炎,胡杰,戴广祥,李玉莲. 中国媒介生物学及控制杂志. 2006(03)
本文编号：3457695
【文章来源】：中国农业科学院北京市
【文章页数】：91 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
抗凝血类灭鼠剂的作用机理
中国农业科学院博士学位论文第一章绪论5将褐家鼠和小家鼠中发现的12个Vkorc1氨基酸突变嵌入人的VKOR蛋白模型中，结果显示除R12W突变外，其余11种都处在结合口袋周围（图1-2B），Ser56位于1/2-螺旋的末端，Trp59、Arg61和Phe63紧随1/2-螺旋，Glu67位于TM2的开头，Leu120位于TM3的末端，Leu128位于TM3和TM4之间的腔环中，Tyr139位于TM4中Thr138-Tyr139-Ala140杀鼠灵结合基序（motif）的一部分（ROSTetal.,2005）。作者认为第56~67位的氨基酸突变会影响结合口袋的盖子，这些氨基酸可能仅用于引导底物（维生素K/杀鼠灵）进入结合口袋，而第120~139位的氨基酸则位于杀鼠灵与酶的结合部分，若发生突变可能会直接降低酶对杀鼠灵的结合能力（LIetal.,2010），因此由蛋白质的C末端部分的120、128和139位氨基酸突变可引起较强的杀鼠灵抗性（图1-2B）。图1-2维生素K环氧化物还原酶（VKOR）的结构。A.基于细菌VKORC1蛋白晶体结构预测的人类VKORC1三维结构。黄色区域表示人类与细菌同源的4个跨膜区（TMs），灰色表示仅在细菌里出现的TM，红色区域表示预测可能不精确的区域，蓝色表示啮齿动物中的12个杀鼠灵抗性突变的位置，白色表示结合底物（KO）。B.基于细菌VKORC1蛋白晶体结构构建的人类VKORC1拓扑结构。红点表示12个杀鼠灵抗性突变的位置。（来自（MüLLERetal.,2014））Figure1-2TheproteinstructureofthevitaminKepoxidereductase(VKOR).A)Insilico3DmodelofhumanVKORbasedonthehomologousbacterialproteinstructure(PDB-3KP9（LIetal.,2010）).Fourtransmembranehelicesofthecoreproteinweredisplayedinyellow.Thepartthatisonlypresentinthebacterialhomologwasshowningrey.Theambiguousregionsbetweenthehumanandbacterialproteinstructurewerehighlig
中国农业科学院博士学位论文第一章绪论9图1-3抗性相关的Vkorc1基因突变在欧洲褐家鼠种群中的分布情况。（来自（BUCKLEandSMITH,2014））Figure1-3GeographicdistribuitonofwarfarinresistanceVkorc1mutationsinNorwayratpopulationsinEurope(from（BUCKLEandSMITH,2014）)我国学者自1986年开始利用致死期食毒法（LFP）对我国部分地区的褐家鼠种群进行了抗性程度评估，发现褐家鼠种群中已出现抗性个体，其中2010年广东湛江的一个褐家鼠种群的历史抗性率最高（21.6%）（表1-3）（CONGetal.,2008;董天义,2001）。然而，目前关于我国褐家鼠的Vkorc1多态性情况还是空白，分析我国褐家鼠抗药靶基因Vkorc1的多态性，了解我国褐家鼠抗性的遗传基础，是开发褐家鼠抗性监测分子标记的重要内容。
【参考文献】：
期刊论文
[1]基于线粒体细胞色素b基因分析海南岛褐家鼠种群遗传多样性[J]. 马晓慧,李宁,王大伟,刘晓辉,宋英. 动物学杂志. 2016(05)
[2]鼠类对抗凝血类灭鼠剂抗药性的遗传机制[J]. 宋英,李宁,王大伟,刘晓辉. 中国科学:生命科学. 2016(05)
[3]褐家鼠对杀鼠灵和溴敌隆抗药性的测定[J]. 王飞,蒋璐,宋长飞,陆珏磊,姚文. 中华卫生杀虫药械. 2014(04)
[4]咸宁市褐家鼠对杀鼠灵的抗药性研究[J]. 李华民,高燕,谭梁飞. 中华卫生杀虫药械. 2014(01)
[5]成都地区褐家鼠对杀鼠灵和溴敌隆的抗药性调查[J]. 邓良利,马林,刘竹,田汶佳,何建邯,廖骏,肖霖,蒋峥,时炜. 医学动物防制. 2013(04)
[6]贵阳市黄胸鼠对溴敌隆的抗性及大隆对抗性鼠杀灭效果观察[J]. 刘泳廷,郑越平,林孟华,于传宁,黄茵. 医学动物防制. 2012(12)
[7]黄胸鼠对杀鼠灵和溴敌隆抗药性实验室检测报告[J]. 龙浩宇,王军建,黄志雄,彭亚南. 中国媒介生物学及控制杂志. 2010(04)
[8]炎症介质与血栓形成和凝血的关系[J]. 朱凤磊,刘新峰. 中国动脉硬化杂志. 2008(10)
[9]北京地区黑线姬鼠对杀鼠灵抗药性的测定[J]. 高志祥,施大钊,郭永旺,吴新平,嵇莉莉,杨建国,袁志强. 中国媒介生物学及控制杂志. 2008(02)
[10]家栖鼠对抗凝血灭鼠剂抗药性研究与应用前景分析[J]. 梁练,张世炎,胡杰,戴广祥,李玉莲. 中国媒介生物学及控制杂志. 2006(03)
本文编号：3457695
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