微囊藻毒素LR通过激活Akt/mTORC1/S6K1通路促进肝细胞增殖

发布时间：2022-07-08 13:09

　　背景：微囊藻毒素（microcystins, MCs）是一组单环七肽类化合物,由蓝藻的一些种属产生,在发生水华时被大量释放到水体中,可通过食物链进入动物及人体内进而威胁人类的健康。因此,微囊藻毒素的相关研究近三十年来一直是环境科学和预防医学的热点。目前已经报道的微囊藻毒素异构体有90多种,其中微囊藻毒素LR（microcystin-LR, MC-LR）是分布最广和毒性最大的一种,而肝脏是其最主要靶器官。MC-LR可以引发一系列的肝毒性,包括诱导肝细胞凋亡、坏死、肝肿大、肝出血和肝衰竭等。流行病学研究还表明MC-LR是一种促肿瘤因子,与原发性肝癌的发生密切相关。MC-LR发挥其毒性作用的主要机制是抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）的活性,因此围绕MC-LR与PP2A的作用以及由此而产生的细胞学效应及病理学改变是揭示MC-LR致毒机制的关键。本实验室前期工作发现暴露MC-LR 24 h后,其可以在多种细胞中积累并抑制PP2A活性,进而影响多个骨架相关蛋白的磷酸化水平并引起细胞骨架改变,但多数细胞中没有检测到MC-LR诱导明显的细胞学效应。目的：PP2A是哺乳动物体内最重要的丝／苏氨酸蛋白磷酸酶... 

【文章页数】：117 页

【学位级别】：博士

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致谢
摘要
Abstract
缩略语及注释
1 前言
2 实验材料
3 研究方法
4 实验结果
    4.1 细胞实验
        4.1.1 HL7702细胞对MC-LR摄入的研究
        4.1.2 MC-LR对PP2A活性及活性调节蛋白的影响
        4.1.3 MC-LR对细胞活动的影响
        4.1.4 MC-LR诱导细胞增殖的分子机制
        4.1.5 MC-LR对凋亡相关蛋白和转录因子的影响
        4.1.6 MC-LR对细胞周期相关蛋白的影响
    4.2 动物实验
        4.2.1 高剂量MC-LR导致小鼠肝出血和死亡
        4.2.2 MC-LR在小鼠肝脏内积累与暴露浓度和时间的关系
        4.2.3 MC-LR对肝脏PP2A活性的影响
        4.2.4 MC-LR对肝组织中α4与PP2A/C结合的影响
        4.2.5 MC-LR对肝脏细胞增殖的影响
        4.2.6 MC-LR影响肝组织Akt信号通路
        4.2.7 MC-LR影响肝组织中ERK/JNK/p38信号通路
5 讨论
    5.1 MC-LR在短时间内在肝细胞内积累
    5.2 α4缓解了MC-LR对PP2A活性的抑制
    5.3 α4可能参与了MC-LR诱导的细胞生存
    5.4 MC-LR诱导的细胞增殖是MC-LR毒性之一
    5.5 Akt通路在MC-LR诱导的细胞增殖中有重要作用
    5.6 MAPK通路可能参与了MC-LR诱导的细胞增殖
    5.7 Akt和MAPK通路相互协作、共同参与MC-LR诱导的细胞增殖
    5.8 MC-LR对细胞凋亡和细胞周期没有明显影响
    5.9 小结
6 结论
参考文献
综述
    参考文献
作者简介
在读期间科研成果


【参考文献】：
期刊论文
[1]微囊藻毒素促肝癌过程中肝细胞bcl-2及bax基因表达研究[J]. 胡志坚,陈华,孙昌盛,李一伟,高凌云.  中华预防医学杂志. 2002(04)



本文编号：3657089