水飞蓟宾衍生物的合成及活性初步评估

发布时间：2020-03-26 09:17

【摘要】：水飞蓟宾是水飞蓟素的主要成分,同时也是主要的有效成分。前人已经投入到水飞蓟宾衍生物的结构修饰的研究中。水飞蓟宾是一种具有多种功能和靶点的药物。本论文阐述了水飞蓟宾对肝脏保护的作用机制。水飞蓟素的代谢,抗氧化和抗炎作用导致NAFLD体内模型中脂肪变性和肝脏炎症的显着改善。水飞蓟宾的安全性在人体研究中也得到了认可,每日高达800毫克剂量的水飞蓟素被认为是安全的。近年来随着肥胖的流行,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已成为发达国家肝病的主要原因。在西方国家,该疾病在一般人群中的患病率估计为20%-30%,在亚洲为5%-18%,并且随着时间的推移逐渐增加。NAFLD随着时间推移,该疾病的进展是非酒精性脂肪肝,非酒精性脂肪性肝炎(NASH),肝纤维化和非酒精性肝硬化,肝细胞癌。线粒体在NAFLD的发病机制和进展中起着重要作用,NAFLD被认为是一种线粒体疾病。目前尚无好的药物治疗方案,但是有大量药物正在测试中,包括PPAR激动剂、FXR激动剂、Cenicriviroc,其中一些已经处于3期临床阶段,如Elafibranor、奥贝胆酸(OCA)、Cenicriviroc、Selonsertib。本课题从实用性的角度出发,总结前人的合成方法,经过探索和优化,使其成为切实可行的完整合成方案,而且极大地降低了设备要求。不仅更加便捷,还减少环境污染,在几乎不产生副产物的条件下,使产率极大提高,以优质高效的化学方法,合成出了23个水飞蓟宾衍生物,并对这23个化合物进行了结构表征。并且通过斑马鱼模型的动物实验,对这些化合物进行了初步生物活性评估。在初步评估中发现有些化合物的肝脏脂肪变性抑制率超过了90%,如6a,14g和15d,预测水飞蓟宾衍生物对于非酒精性脂肪肝病的治疗,存在着巨大的价值,值得进一步开发研究。本课题旨在完成合成路线的探索和优化,得到完整的合成方案,为其他研究者合成这类化合物提供切实可行的方案,为进一步获得活性高且毒性小的先导化合物奠定基础。
【图文】：

水飞蓟宾

第一章绪论看，水飞蓟宾（图 1.1）是水飞蓟素的主为 C25H22O10，分子量为 482.441[1]。水飞具有交替的碳环和杂环，并且由于其结构氢水飞蓟宾。它在酸性条件下是稳定的下变得不稳定，因为强碱或加热会破坏其弱酸。五个羟基可以根据它们在酚类，仲脱去，根据分子的反应结果可以产生酯，烯醇形式存在。水飞蓟素的主要成分，也被认为是主要的

伯醇,脱氢,黄酮木脂素,天然来源

1.2 水飞蓟宾衍生物的结构修饰自 1978[9]年以来，已知水飞蓟亭（Silychristin，，水飞蓟素的一种成分）的伯醇基团在酸性条件下容易脱水。早先就有研究者为这种产物创造了“脱水水飞蓟亭”（Anhydrosilychristin）一词，但他们的研究中没有对此进行研究[9]，直到 201年它的制备才被重复[10]。通过在热乙醇中用盐酸处理水飞蓟亭来制备脱水水飞蓟亭（3）。反应快速进行（1 小时内完全转化），尽管产率低（24％），但未观察到可溶性副产物。虽然在从天然水飞蓟素中分离水飞蓟亭过程中分离出少量脱水水飞蓟亭，但仍不清楚它是否存在于天然来源中，或者是分离过程的人为因素造成的。消除 2,3-脱氢水飞蓟亭 A（2,3-dehydrosilychristin A）（1）的伯醇基团（与制备 3 的相同方法）使其形成 2，2 是一种非手性黄酮木脂素，鉴定为 2,3-脱氢脱水水飞蓟亭（2,3-dehydroanhydrosilychristin）（2）[10]。
【学位授予单位】：江苏大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ461;R285.5

【参考文献】