小檗碱吸收预测模型建立与中药生物药剂学分类系统属性的研究

发布时间：2020-05-19 15:25

【摘要】：目的:中药通常含有数十乃至成百上千的已知或未知的化学成分,成分的水溶解性和肠渗透性是影响其胃肠道吸收的主要因素。本文以小檗碱为生物药剂学分类系统(BCS)IV类的模型药物,为同时考察生理学参数对药物体内吸收的的影响,借助GastroPlus软件的高级房室吸收与转运-生理药代动力学(ACAT-PBPK)模型建立动物体内药物吸收预测模型,研究小檗碱在大鼠体内的吸收情况,进而构建与市售制剂的体内外相关性。然而中药的特点是多成分环境影响成分自身的性质,基于化药的生物药剂学分类系统(BCS)和中药自身的特性,本文通过研究多成分环境下小檗碱溶解、溶出属性,结合本课题组前期研究结果,确定多成分环境下小檗碱的中药生物药剂学分类系统(CMMBCS)属性的变化。从而对可能存在胃肠吸收问题的药物提出在口服固体制剂设计方面关注的方向,也为丰富中药生物药剂学分类系统奠定一定的基础。方法:(1)收集小檗碱模型构建所需参数,采用Gastro Plus软件建立小檗碱大鼠吸收预测模型,并对模型进行优化和验证,预测小檗碱在大鼠体内的吸收、组织分布及食物的影响情况。进而通过桨法测定市售盐酸小檗碱片的溶出曲线,建立与市售盐酸小檗碱片的体内外相关性。(2)利用旋转盘系统研究多成分环境对小檗碱特性溶出速率的影响,并利用所获数据进行分析总结相关规律。采用递进式设计,分别研究了单一成分(葛根素、黄芩苷和甘草酸)、两成分(葛根素+黄芩苷,葛根素+甘草酸,黄芩苷+甘草酸)和三成分(葛根素+黄芩苷+甘草酸)环境及葛根芩连复方中对小檗碱特性溶出速率的影响。结果:(1)大鼠体内药物吸收预测模型建立研究结果表明,所建立的大鼠ACAT-PBPK模型可较好模拟小檗碱的体内药动学过程,小檗碱口服给药后在肠道吸收较不完全,其中主要的吸收部位为空肠段,且广泛分布于各器官,但在血浆中浓度较低,食物对小檗碱的吸收没有影响。市售盐酸小檗碱片溶出曲线研究结果表明,两个厂家的小檗碱片中小檗碱的溶出行为采用Weibull模型方程拟合效果最好,且两者体外溶出行为基本一致。借助Gastro Plus软件IVIVC模块预测小檗碱的体内外相关性,结果表明盐酸小檗碱片的体内外相关性良好。(2)人工多成分环境下小檗碱的特性溶出速率(IDR)研究结果表明,小檗碱属于低溶解、低溶出的药物,虽然测定的数据有所差异,但中药生物药剂学分类系统(CMMBCS)的属性并未发生变化。结果表明中药的多成分环境对单一成分的溶解度存在一定的影响,但是整体影响作用有限。结合课题组前期小檗碱平衡溶解度的测定结果,表明小檗碱特性溶出速率与平衡溶解度测定的小檗碱溶解性在多成分环境下的趋势有所不同,但是两种方法确定溶解度高低的结论基本是一致的,在人工多成分环境下小檗碱的中药生物药剂学分类系统(CMMBCS)属性并未发生变化。在葛根芩连复方环境下,葛根芩连复方环境对小檗碱IDR值有显著的影响,跨越了 IDR判断溶解性高低的标准,所有溶出介质中小檗碱的IDR大于1mg · cm-2 · min-1,表明小檗碱由低溶解性药物变成了高溶解性药物。结论:使用Gastro Plus软件建立的大鼠ACAT-PBPK模型准确可靠,同时建立良好的体内外相关性,可预测新制剂的体内行为,为制剂的处方设计奠定一定的基础。在人工多成分环境下小檗碱的MMBCS属性基本未发生变化,依然是低溶解性药物。在葛根芩连复方中小檗碱由低溶解性变为高溶解性药物,结合前期多成分肠渗透性的研究,可将小檗碱归为CMMBCSⅢ类。
【图文】：

小檗碱,胃肠道,大鼠,流图

图１．邋１．邋１小檗碱的循环血流图逡逑表１．邋１．邋２雄性ＳＤ大鼠空腹状态下的胃肠道生理参数逡逑ｐＨ逦转运时间（ｈ）邋容积（ｍＬ）邋长度（ｃｍ）邋半径（ｃｍ）３？９逦０２５逦２＾６逦１７0７逦ＬＯＯ５．８９逦０．邋１９逦０．５７８逦９．邋５０逦０．２２６．１３逦０．８３逦２．４９４逦４５．００逦０．２１６．邋１３逦０．邋７５逦２．６２６逦４５．００逦０．２０５．９３逦０．０２逦０．０４５逦１．００逦０．逦１９５．９３逦０．０１逦０．０４１逦１．００逦０．１８５．９３逦０．０１逦０．０３６逦１．００逦０．逦１７６．５８逦４．２９逦０．８８４逦５．００逦０．逦７５６．２３逦７．７１逦０．３０８逦９．００逦０．３３大鼠的ＰＢＰＫ模型建立与优化逡逑口服给药的ＰＢＰＫ模型建立逡逑

曲线,药动学参数,预测值,口服给药

图１．邋１．邋３邋口服给药预测血药浓度曲线与观测值拟合效果图逡逑表１．邋１．邋３药动学参数预测值和实测值比较表逡逑数预测值和实测值逦实测值逦预测值ａｘ／ｎｇ邋？邋ｍＬ１逦１７．７逦１７．９６９Ｔｍａｘ／ｈ逦１．５逦１．邋１２ｎｆ）／ｎｇ邋？邋ｈ邋？邋ｍＬ＂１逦４８．邋４８２逦５２．邋０７７ｔ）／ｎｇ邋？邋ｈ邋？邋ｍＬ＇１逦４５．邋４６８逦４２．邋７９８ｓｔｒｏ邋ｐｌｕｓ将雄性ＳＤ大鼠注射、口服给药后实际观测的药－测结果进行拟合验证，结果表明构建的大鼠注射和口服小檗碱线的关键参数非常相似，Ｃｍａｘ和ＡＵＣ的预测数据与实测数据型构建的要求，，证明了模型预测的准确性。所建立的大鼠ＴＯ碱大鼠体内药动学特征。逡逑给药后小檗碱的吸收部位及吸收量逡逑
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R283.6

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