传统中药或其衍生物对血液系统肿瘤的药效及作用机制研究

发布时间：2020-09-17 13:25

　　 传统中药的药效及分子机制研究促进了新药物、新疗法的涌现,并已经成为当下研究的一大热点。本课题组长期从事抗疟疾药物青蒿素和抗急性早幼粒白血病(APL)“特效药”三氧化二砷(ATO)的抗肿瘤作用及相关机制研究。近期,课题组与中科院药物研究所联合研发了一种新型水溶性青蒿素衍生物,SM1044,并证实其对弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)疗效显著;同时,我们发现在费城染色体(Philadelphia chromosome)阳性急性淋巴细胞白血病(Ph~+ALL)模型中,ATO联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可以激发严重的细胞凋亡。本课题分别以DLBCL和Ph~+ALL为研究对象,以SM1044和ATO为研究工具,开展了相关药效和分子机制的研究。DLBCL是临床最常见的恶性非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)是国际公认的DLBCL标准治疗方案,但目前仍有约40%的患者耐药或复发,预后较差。在本研究中,我们发现SM1044可以诱导DLBCL细胞发生显著的自噬依赖性凋亡。进一步的机制研究表明,SM1044可以促使抗凋亡蛋白Survivin发生乙酰化修饰,乙酰化的Survivin继而被自噬相关蛋白LC3-II识别和招募,并经自噬途径降解,最终导致细胞凋亡的发生。此外,我们发现SM1044还可以诱导神经酰胺的从头合成,而神经酰胺的堆积会激活CaMKK2/AMPK/ULK1通路,诱导细胞自噬的发生。Ph~+ALL是一种较为常见的侵袭性非常强的恶性血液病。TKI的出现显著提高了Ph~+ALL的预后,然而,TKI耐药仍是一个不可避免且亟待解决的问题。为了克服Ph~+ALL TKI耐药,本研究率先在使用第二代TKI达沙替尼的基础上,联合使用ATO,观察两药联用对Ph~+ALL的疗效。结果发现ATO联合达沙替尼对TKI敏感和TKI耐药的Ph~+ALL均具有显著的协同抑制作用,其协同机制为激活未折叠蛋白反应(UPR)的IRE1/JNK/PUMA促凋亡通路,同时抑制UPR的ATF4依赖性抗凋亡通路,从而诱导更严重的细胞凋亡。此外,本课题组在前期研究中发现了多个提示ALL预后差的高表达基因,而ATO联合达沙替尼能够协同下调其中部分基因的表达。综上,我们不仅证实了SM1044对DLBCL的疗效、以及ATO联合达沙替尼对Ph~+ALL的协同杀伤作用,亦阐明了相关的分子机制,从而为DLBCL和Ph~+ALL的临床治疗提供了新的理论依据和策略。
【学位单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2017
【中图分类】：R285
【部分图文】：

23图 1. SM1044的化学结构式Figure 1. Structural formula of SM1044的药物筛选过程中，我们发现 SM1044 对多种血液系统作用，尤其是对 DLBCL 细胞系 SU-DHL-4 更为敏感。三种不同的 DLBCL 细胞系 SU-DHL-4、SU-DHL-10、图可以看出，SM1044 对上述三种细胞系都有较强的抑性（图 2）。（Inhibition Rate：抑制率）

图 2. SM1044对三种 DLBCL细胞系的抑制作用Figure 2. Inhibitory effect of SM1044 on DLBCL cell lines我们对比了几种常见的青蒿素衍生物对 SU-DHL-4 细1044 抑制作用最好（图 3）。（DHA：二氢青蒿素；酯；ARM：蒿甲醚）

图 2. SM1044对三种 DLBCL细胞系的抑制作用Figure 2. Inhibitory effect of SM1044 on DLBCL cell lines我们对比了几种常见的青蒿素衍生物对 SU-DHL-4 细胞1044 抑制作用最好（图 3）。（DHA：二氢青蒿素；A酯；ARM：蒿甲醚）

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本文编号：2820769