木犀草素通过降低CYP2E1表达对重症急性胰腺炎大鼠相关急性肝损伤的保护作用研究

发布时间：2020-10-14 12:54

　　 目的:探讨木犀草素通过降低细胞色素P4502E1 (CYP2E1)表达对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠相关急性肝损伤的保护作用。方法:将50只雄性SD大鼠分为假手术组、模型组和木犀草素低、中、高剂量组,每组10只。除假手术组外,用5%牛磺胆酸钠按1.5 mL/kg的剂量以0.2 mL/min的均匀速度注射到胆管内制备SAP模型,假手术组给予等量生理盐水。模型制备前2 h木犀草素低、中、高剂量组分别腹腔注射10.0 mg/kg、20.0 mg/kg、40.0 mg/kg的木犀草素,假手术组和模型组给予等量生理盐水。模型制备24 h后心脏取血,检测大鼠血清淀粉酶(AMY)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平;ELISA法检测血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)水平;检测肝组织中谷胱甘肽(GSH)、活性氧(ROS)、CYP2E1、高迁移率族蛋白1 (HMGB1)、Toll样受体4 (TLR-4)、磷酸化白细胞介素-1受体相关激酶1 (p-IRAK1)抗体水平。结果:与假手术组比较,模型组大鼠血清中AMY、ALT、AST、TNF-α、IL-1β水平及肝组织中ROS、CYP2E1、HMGB1、TLR-4、p-IRAK1蛋白表达水平均升高(P0.05),肝组织中GSH水平降低(P0.05);与模型组比较,木犀草素各剂量组大鼠血清中AMY、ALT、AST、TNF-α、 IL-1β水平及肝组织中ROS、 CYP2E1、 HMGB1、 TLR-4、p-IRAK1蛋白表达水平均降低(P0.05),肝组织中GSH水平升高(P0.05),且呈剂量依赖性(P0.05)。结论:木犀草素可以减轻SAP相关急性肝损伤,其机制可能与下调CYP2E1的表达及抑制HMGB1-TLR-4信号通路有关。
【部分图文】：

药物主要由CYP450酶尤其是CYP2E1代谢，形成一种高毒性的亲电子代谢产物，N-乙酰基-对苯并醌亚胺（NAPQI),NAPQI与GSH结合后被清除[11]。过量的NAPQI会消耗GSH，增加ROS水平，并与蛋白质反应形成加合物，导致线粒体功能障碍、氧化应激和DNA损伤，最终导致肝细胞的直接毒性，导致肝细胞坏死和凋亡[12]。因此，抑制CYP2E1降低NAPQI的产生可能成为肝毒性预防或治疗干预的靶点。为了研究木犀草素是否会影响CYP2E1的表达，本研究通过Western blot分析了CYP2E1蛋白的表达情况。结果木犀草素可显著下调CYP2E1表达，并提高肝脏GSH含量，抑制ROS的生成。提示木犀草素可能是通过抑制CYP2E1表达，进而提高肝脏GSH水平，降低ROS的生成来达到保肝作用。在肝损伤过程中，坏死和凋亡的肝细胞释放许多内源性损伤相关分子模式（DAMP），导致模式识别受体（PRR）对先天免疫系统的二次激活加剧炎症反应[13]。作为重要的DAMP和核结合蛋白，HMGB1从坏死的肝细胞中释放并与TLR-4结合，产生促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-1β，同时磷酸化IRAK-1，以启动该先天免疫信号途径，驱动和募集炎症细胞如巨噬细胞和中性粒细胞进入肝脏，进一步放大炎症反应，加剧肝细胞损伤[14]。研究发现，用HMGB1的阻断抗体处理小鼠可以减轻CCl4诱导的肝损伤[15]。此外，IRAK-1敲除小鼠TNF-α、IL-1β水平严重降低，以保护宿主免受先天免疫反应[16]。本研究结果显示，木犀草素可以显著抑制HMGB1、TLR-4、p-IRAK1水平，提示木犀草素对肝损伤的保护作用可能与抑制HMGB1的释放、TLR-4-IRAK1信号通路的激活有关。
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