靶向激活温度敏感钙离子通透TRPV3通道抑制皮肤毛发生长的药理学确证研究

发布时间：2020-10-29 11:22

　　 毛发的生长始于皮肤真皮层中的毛囊,异常的毛发生长是毛囊相关疾病(如脱发)的早期征兆。因此,了解毛囊的功能异常是治疗毛发相关疾病的基础。钙通透非选择性阳离子通道TRPV3在皮肤角质形成细胞和毛囊中大量表达,人类TRPV3通道功能获得性点突变(W692G、G573C和G573S)导致先天性皮肤疾病——欧姆斯特综合征(Olmsted Syndrome,OS),该遗传性皮肤疾病患者头发生长异常、稀疏。啮齿类动物中TRPV3相同位点的点突变也引起DS-Nh小鼠和WBN/Kob-Ht大鼠毛发生长稀疏,而TRPV3敲除小鼠则出现卷曲的毛发和胡须,较薄的角质层和毛囊的分布错乱,这些遗传学研究提示TRPV3通道在毛发生长发育和维持毛发正常形态中发挥重要作用,但TRPV3与毛发生长的关系究竟如何仍缺少药理学的确证。本研究以TRPV3通道的激动剂(天然产物香芹酚)和抑制剂(天然产物连翘酯苷B)为药理学工具,结合细胞和动物实验,探究了TRPV3通道的药理学调控对毛发生长发育的影响及机制研究。研究目的:探究TRPV3通道调节剂对毛发生长的影响,揭示TRPV3通道在毛发生长中的作用及机制。研究方法:通过免疫印迹和免疫组化实验验证TRPV3通道在皮肤和毛囊中的表达;采用膜片钳技术记录人毛囊外根鞘(Outer root sheath,ORS)细胞表达功能性TRPV3通道;采用靶向调节TRPV3通道的药理学工具药激动剂香芹酚和抑制剂连翘酯苷B在体外和体内评价其对ORS细胞活性和小鼠皮肤毛发生长的影响。研究结果:免疫印迹和免疫组化实验验证TRPV3通道在小鼠皮肤角质细胞和人毛囊外根鞘(ORS)细胞中高表达;膜片钳实验记录到在ORS细胞中连翘酯苷B能抑制香芹酚激活TRPV3通道引起的电流,证实该细胞表达功能性TRPV3通道;体外实验中,TRPV3通道激动剂香芹酚可剂量依赖性地诱导ORS细胞死亡,TRPV3的特异性抑制剂连翘酯苷B可拮抗香芹酚所诱导的ORS细胞死亡;体内实验中,小鼠背部皮肤局部涂抹TRPV3激动剂香芹酚可抑制小鼠毛发生长,导致毛发生长周期延迟,并抑制发轴的伸长和减少毛囊的数量和大小,而TRPV3抑制剂连翘酯苷B能逆转香芹酚诱导的毛发生长抑制。研究结论:1.TRPV3通道被天然产物香芹酚激活通过促进毛囊外根鞘(ORS)细胞的死亡抑制毛发的生长。2.连翘酯苷B对TRPV3通道的抑制能显著反转香芹酚对毛发生长的抑制作用。3.毛囊中的TRPV3通道对毛发生长具有重要的调节作用。4.皮肤表面抑制TRPV3的功能是潜在预防或治疗毛囊相关皮肤病如脱发的治疗手段。
【学位单位】：青岛大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R285.5
【部分图文】：

图 1 TRPV3 在皮肤角质细胞和毛囊中表达图 a，Western blot分析结果显示，毛囊外根鞘（ORS）细胞和 C57BL/6 小鼠背部皮肤均表达 TRPV3蛋白。图 b，免疫组化结果显示，C57BL/6 小鼠的毛囊和皮肤角质细胞均表达 TRPV3 蛋白，比例尺为 100 μm。

图 2 连翘酯苷 B 抑制香芹酚激活 TRPV3 通道引起的电流图 a，左图为全细胞膜片钳记录在瞬时转染人源 TRPV3 通道的 HEK 293 细胞中单独施加香芹酚（300 μM，红条）或联合应用 100 μM 连翘酯苷 B（FB，蓝条）时的 hTRPV3 电流。右图显示了 hTRPV3 的电流-电压曲线，施加 300 μM 香芹酚之前（1）和之后（2），共同施加 300 μM 香芹酚和 100 μM 连翘酯苷 B 之后（3）和外液洗脱后（4）从-100 mV 到+100 mV 的电压斜坡。

17.1 香芹酚激活 TRPV3 通道诱导 ORS 细胞的死亡 μM，10 μM，30 μM，100 μM，300 μM）处理 ORS 细胞 1 μm。图 b 为上图各组细胞死亡率统计（N.S.：无差异，
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本文编号：2860832