伪绵马酚及其结构修饰物和绵马酚的制备及抑菌活性研究
发布时间：2020-11-07 17:13
绵马酚(Aspidinol B)是从鳞毛蕨科鳞毛蕨属植物中提取分离得到的有效成分,与其同分异构体伪绵马酚(Pseudoaspidinol B)同属于间苯三酚类化合物。研究表明,鳞毛蕨属植物中的间苯三酚类化合物具有抗菌、抗病毒的药理活性,对于治疗体癣、手足癣、股癣、甲癣等浅部真菌性疾病有较好的临床作用[1]。实验室前期对鳞毛蕨科鳞毛蕨属植物香鳞毛蕨间苯三酚类化学成分的分离进行大量研究,并对间苯三酚类化合物进行抗菌活性的筛选。其中,从香鳞毛蕨50%乙醇提取部位中分离得到绵马酚,该化合物对红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)和须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)的抑制作用较好。根据相关文献报道,绵马酚的制备工艺复杂、合成难度大,而其同分异构体伪绵马酚制备工艺简便,合成耗时短。因此,本文主要以建立和优化伪绵马酚的全合成路线,修饰和改造伪绵马酚的化学结构为目的,比较绵马酚、伪绵马酚及其合成中间体、结构修饰后的伪绵马酚衍生物的抑菌活性,筛选具备较好抑菌作用的先导化合物,并初步探讨伪绵马酚及间苯三酚类化合物抗真菌作用的构效关系,以期为间苯三酚类抗真菌药物的开发和利用奠定基础。具体研究内容如下:1、伪绵马酚及衍生物的制备:以间苯三酚甲醛为起始原料,经醛基还原得到2-甲基间苯三酚,再经傅氏反应得丁酰化物,再对4位、6位羟基进行选择性苄基保护,后与碘甲烷反应将2位羟基甲基化,最后钯碳催化脱去苄基保护得到伪绵马酚;再尝试以伪绵马酚为原料进行结构修饰和改造,利用丁酰氯、邻氟苯磺酰氯对伪绵马酚4位羟基进行酯化反应,并且引入卤代原子来提高化合物的亲脂性,期望能在伪绵马酚的基础上进一步增强药物的膜透性,提高药物吸收,从而获得具有更高药物活性及生物利用度的新型结构化合物。2、绵马酚的制备:采用硅胶柱色谱法和半制备高效液相色谱等,对香鳞毛蕨进行分离纯化,并依据波谱特征及理化性质制备得到绵马酚。3、各化合物的体外抗浅部真菌活性研究:对绵马酚、伪绵马酚及其合成中间体间苯三酚甲醛、2-甲基间苯三酚、3-甲基-2,4,6-三羟基苯丁酮、3-甲基-2,4,6-三羟基苯丁酮、3-甲基-4,6-二苄氧基-2-甲氧基苯丁酮以及伪绵马酚结构修饰后的衍生物丁酯伪绵马酚和邻氟苯磺酯伪绵马酚共9个单体化合物进行体外抗真菌活性研究,采用临床和实验室标准化协会(CLSI)推荐的《产孢丝状真菌的液基稀释法抗真菌药物敏感性试验方案》(M38-A2)[2],测定各个单体化合物对红色毛癣菌、须癣毛癣菌及犬小孢子菌(Microsporum Canis)的最小抑菌浓度(MIC),并通过比较所有化合物的抑菌活性差异,初步探讨伪绵马酚及其间苯三酚类化合物抗真菌活性作用的构效关系。研究结果:1、以间苯三酚甲醛为原料建立伪绵马酚的全合成路线成功并且有效,总收率为0.53%,目标化合物经1H-NMR、13C-NMR、MS确证结构;并且,有效提高了伪绵马酚的合成效率,缩短了伪绵马酚的制备时间。利用丁酰氯、邻氟苯磺酰氯对伪绵马酚进行结构修饰,最终得到了4位丁酯与邻氟苯甲酯取代的两个新的伪绵马酚衍生物,我们将其命名为:丁酯伪绵马酚和邻氟苯磺酯伪绵马酚,总收率分别为20%和22%,化合物经1H-NMR、MS确证结构。2、利用硅胶柱色谱法和半制备高效液相色谱对香鳞毛蕨进行分离纯化制备得到绵马酚。化合物经1H-NMR、13C-NMR、MS确认结构。3、9个化合物对红色毛癣菌的MIC由高到低分别为:绵马酚(20.00μg/mL)伪绵马酚(28.28μg/mL)间苯三酚甲醛(40.00μg/m L)、3-甲基-2,4,6-三羟基苯丁酮(40.00μg/mL)丁酯伪绵马酚(80.00μg/mL)邻氟苯磺酯伪绵马酚(160.00μg/m L)、2-甲基间苯三酚(160.00μg/mL)、3-甲基-4,6-二苄氧基-2-羟基苯丁酮(160.00μg/mL),、3-甲基-4,6-二苄氧基-2-甲氧基苯丁酮(160.00μg/m L)。对须癣毛癣菌的MIC由高到低分别为:绵马酚(11.89μg/mL)伪绵马酚(20.00μg/mL)3-甲基-2,4,6-三羟基苯丁酮(28.28μg/mL)间苯三酚甲醛(33.63μg/mL)丁酯伪绵马酚(80.00μg/mL)邻氟苯磺酯伪绵马酚(160.00μg/m L)、2-甲基间苯三酚(160.00μg/mL)、3-甲基-4,6-二苄氧基-2-羟基苯丁酮(160.00μg/m L)、3-甲基-4,6-二苄氧基-2-甲氧基苯丁酮(160.00μg/m L)。对犬小孢子菌的MIC由高到低分别为:伪绵马酚(10.00μg/mL)、绵马酚(10.00μg/mL)间苯三酚甲醛(20.00μg/mL)3-甲基-2,4,6-三羟基苯丁酮(23.78μg/mL)邻氟苯磺酯伪绵马酚(160.00μg/m L)、2-甲基间苯三酚(160.00μg/m L)、丁酯伪绵马酚(160.00μg/mL)、3-甲基-4,6-二苄氧基-2-羟基苯丁酮(160.00μg/m L)、3-甲基-4,6-二苄氧基-2-甲氧基苯丁酮(160.00μg/m L)。本实验利用化学合成的方法制备伪绵马酚,相较从鳞毛蕨科鳞毛蕨属植物中提取分离,制备耗时较短,操作较易,条件温和,后处理操作不复杂。综合三种常见而广泛的致病真菌在浅部真菌病中的致病影响,以及本次试验中微量稀释法测定各个化合物的最小抑菌浓度,表明伪绵马酚和绵马酚无论是对红色毛癣菌、须癣毛癣菌还是对犬小孢子菌的抑菌作用都优于其他化合物的抑菌作用,但结构修饰后的伪绵马酚衍生物虽然提高了其脂溶性,增强药物对细胞膜的膜透性,但抑制真菌效果却不明显,这表明伪绵马酚被修饰取代的4位羟基极可能为抗真菌活性的必须官能团,需要进一步从伪绵马酚的2-位甲氧基和1-位丁酰基的抑菌活性构效关系进行研究和证明。从而可以更好的探索间苯三酚类化合物的抑菌活性母核,为鳞毛蕨属植物抗真菌新药的研制提供理论依据。
【学位单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2017
【中图分类】：R284;R285
【部分图文】：
1.2.2 天然产物常用结构修饰方法新药研发最关键的一步是对先导化合物进行结构优化，如何进行结构修饰是所有药学工作者着力完成的工作。化合物结构修饰包括生物电子等排替换、骨架跃迁、结构简化、前药、软药等，常用简单的方法主要包括删减冗杂基团、缩合、开环、扩环、改变亲水性、脂溶性、改变二面角、增加位阻、生物电子等排替换等[24]。天然产物一般结构比较复杂，常常需要对分子进行剪切、替换、删除操作进行结构简化，如此可以减少合成难度，探究了药效基团的可改造程度、最大程度的保留药效团[22]。例如，在对镇痛药吗啡进行优化时，发现了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。于是在保留苯基哌啶的基础上对五环体系简化为四环系吗啡喃、三环系苯并吗啡烷、二环系哌替烷。吗啡的结构简化保留了强效阵痛效果，但并未完全消除副作用[25]，图 1.2 为其结构修饰路线。
图 1.3 奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑结构式前药是指由药物活性的原药通过与化学基团或片段经共价键连接暂时成键，形成一个暂时无活性的新分子，待进入药物体内后，在适当的时刻和部位经机体代谢作用，重新得到原药而发挥药效。前药常用于改善原药的药代动力学的缺点，如水溶性低、脂溶性低、化学稳定性低、膜透性低、依从性较差、刺激性大等问题[28]。如治疗青光眼的β受体阻滞剂噻吗洛尔，由于极性较强（pKa9.2）和脂溶性较差（lgP = -0.04），使其难以透过角膜，生物利用度较差，将其羟基酯化后得到的丁酰噻吗洛尔，其脂溶性得到提高（lgP = 2.08），透过角膜能力增加了 4 到6 倍，进入眼内后再经酶水解得到噻吗洛尔而起效，丁酰噻吗洛尔完美的利用了前药的策略达到了定点释放，且大大的提高了生物利用度，减少了给药量，增加了患者依从性[29]。
图 1.3 奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑结构式前药是指由药物活性的原药通过与化学基团或片段经共价键连接暂时成键，形成一个暂时无活性的新分子，待进入药物体内后，在适当的时刻和部位经机体代谢作用，重新得到原药而发挥药效。前药常用于改善原药的药代动力学的缺点，如水溶性低、脂溶性低、化学稳定性低、膜透性低、依从性较差、刺激性大等问题[28]。如治疗青光眼的β受体阻滞剂噻吗洛尔，由于极性较强（pKa9.2）和脂溶性较差（lgP = -0.04），使其难以透过角膜，生物利用度较差，将其羟基酯化后得到的丁酰噻吗洛尔，其脂溶性得到提高（lgP = 2.08），透过角膜能力增加了 4 到6 倍，进入眼内后再经酶水解得到噻吗洛尔而起效，丁酰噻吗洛尔完美的利用了前药的策略达到了定点释放，且大大的提高了生物利用度，减少了给药量，增加了患者依从性[29]。泮 托 拉 唑拉唑
【相似文献】
本文编号：2874238
【学位单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2017
【中图分类】：R284;R285
【部分图文】：
1.2.2 天然产物常用结构修饰方法新药研发最关键的一步是对先导化合物进行结构优化，如何进行结构修饰是所有药学工作者着力完成的工作。化合物结构修饰包括生物电子等排替换、骨架跃迁、结构简化、前药、软药等，常用简单的方法主要包括删减冗杂基团、缩合、开环、扩环、改变亲水性、脂溶性、改变二面角、增加位阻、生物电子等排替换等[24]。天然产物一般结构比较复杂，常常需要对分子进行剪切、替换、删除操作进行结构简化，如此可以减少合成难度，探究了药效基团的可改造程度、最大程度的保留药效团[22]。例如，在对镇痛药吗啡进行优化时，发现了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。于是在保留苯基哌啶的基础上对五环体系简化为四环系吗啡喃、三环系苯并吗啡烷、二环系哌替烷。吗啡的结构简化保留了强效阵痛效果，但并未完全消除副作用[25]，图 1.2 为其结构修饰路线。
图 1.3 奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑结构式前药是指由药物活性的原药通过与化学基团或片段经共价键连接暂时成键，形成一个暂时无活性的新分子，待进入药物体内后，在适当的时刻和部位经机体代谢作用，重新得到原药而发挥药效。前药常用于改善原药的药代动力学的缺点，如水溶性低、脂溶性低、化学稳定性低、膜透性低、依从性较差、刺激性大等问题[28]。如治疗青光眼的β受体阻滞剂噻吗洛尔，由于极性较强（pKa9.2）和脂溶性较差（lgP = -0.04），使其难以透过角膜，生物利用度较差，将其羟基酯化后得到的丁酰噻吗洛尔，其脂溶性得到提高（lgP = 2.08），透过角膜能力增加了 4 到6 倍，进入眼内后再经酶水解得到噻吗洛尔而起效，丁酰噻吗洛尔完美的利用了前药的策略达到了定点释放，且大大的提高了生物利用度，减少了给药量，增加了患者依从性[29]。
图 1.3 奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑结构式前药是指由药物活性的原药通过与化学基团或片段经共价键连接暂时成键，形成一个暂时无活性的新分子，待进入药物体内后，在适当的时刻和部位经机体代谢作用，重新得到原药而发挥药效。前药常用于改善原药的药代动力学的缺点，如水溶性低、脂溶性低、化学稳定性低、膜透性低、依从性较差、刺激性大等问题[28]。如治疗青光眼的β受体阻滞剂噻吗洛尔，由于极性较强（pKa9.2）和脂溶性较差（lgP = -0.04），使其难以透过角膜，生物利用度较差，将其羟基酯化后得到的丁酰噻吗洛尔，其脂溶性得到提高（lgP = 2.08），透过角膜能力增加了 4 到6 倍，进入眼内后再经酶水解得到噻吗洛尔而起效，丁酰噻吗洛尔完美的利用了前药的策略达到了定点释放，且大大的提高了生物利用度，减少了给药量，增加了患者依从性[29]。泮 托 拉 唑拉唑
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