XRCC1介导DNA复制损伤修复及其在欧夹竹桃苷抗肿瘤作用的机制研究

发布时间：2024-02-14 05:31

　　DNA复制叉(DNAreplication fork)是DNA复制的基本结构,它的完整性对基因组稳定性的维持至关重要,直接决定了细胞的命运。在机体内外各种复制压力的作用下,DNA复制叉极易受到干扰,产生损伤,导致DNA复制停滞。严重者可以影响基因组的稳定性,诱发细胞的癌变、凋亡、坏死等。DNA复制叉稳定性的维持是一个错综复杂的过程,需要多种DNA损伤修复蛋白的参与。X 线修复交错互补基因 1(X-ray repair cross complementing gene 1,XRCC1)是一个重要的DNA损伤修复基因。它的编码蛋白XRCC1主要由3个结构域组成,即氨基端的结构域(NTD,1-183氨基酸区域)、羧基端的乳腺癌易感基因羧基端2结构域(BRCT II)、中间的乳腺癌易感基因羧基端1结构域(BRCT I)。XRCC1可以借助其结构域与DNA聚合酶β、DNA连接酶3α等多种DNA损伤修复蛋白结合。XRCC1主要参与DNA的单链损伤修复(Single strand break repair,SSBR)和碱基切除修复(Base excision repair,BER)。已有研究表明,X...

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图１．３．１在ＤＮＡ复制压力作用下，ＸＲＣＣＩ募集到ＤＮＡ复制叉停滞处

图１．３．１在ＤＮＡ复制压力作用下，ＸＲＣＣＩ募集到ＤＮＡ复制叉停滞处。（Ａ）在??ＨＵ的作用下，ＧＦＰ－ＸＲＣＣ１焦点阳性的细胞百分比增加；（Ｂ）?ＸＲＣＣ１焦点与??ＥｄＵ共定位情况；（Ｃ）?Ｘ民ＣＣ１焦点只在Ｃｙｃｌｉｎ－Ａ阳性的细胞中表达。??１９??

图１．３．２?ＸＲＣＣｌ的募集受ＰＡＲＰｌ的调控

浙江大学博±学位论文?第一部分??１．３．２在ＰＡＲＰ１的调控作用下，ＸＲＣＣ１聚集到ＤＮＡ复制叉停滞处??在ＤＮＡ单链损伤修复通路中，ＰＡＲＰ１酶居于ＸＲＣＣ１的上游；旦己有研表明，ＰＡＲＰ１可Ｗ保护停滞的ＤＮＡ复制叉。为了探讨ＸＲＣＣ１在ＤＮＡ复制叉滞处的聚集是否受ＰＡＲＰ１....

图１．３．３?ＸＲＣＣｌ保护ＤＮＡ复制叉的稳定性，促进ＤＮＡ复制叉停滞的重新后动

浙江大学博±学位论文?第一部分??的重新启动情况。如果停滞的ＤＮＡ复制叉无法重启，当我们弃去ＨＵ，不会再有??新的绿色巧光标记的ＤＮＡ复制出现（如图１．３．３Ａ）。结果发现：与ＥＭ９－Ｖ细胞??相比，ＥＭ９－ＸＨ细胞的ＤＮＡ复制叉停滞百分比显著降低；反之，说明与ＥＭ９－Ｖ??细胞....

图１．３．４?ＸＲＣＣｌ在ＤＮＡ复制叉停滞处的聚集促进细胞的存活

±学位论文?第ＨＵ的作用下，ＸＲＣＣ１促进细胞的存活??检测ＸＲＣＣ１在ＤＮＡ复制叉停滞处的聚集对细胞存活的影响。我１００，?２００?ｕＭ?）干预ＥＭ９－Ｖ细胞和ＥＭ９－ＸＨ细胞２４ｈ，然后进行克测细胞的增殖。结果发现；与ＥＭ９－ＸＨ细胞先比，随着药物浓度的细胞的克隆形成受到的抑....

本文编号：3897817