晚期非小细胞肺癌患者血清中吲哚胺-2,3-双加氧酶活性的检测及其临床意义

发布时间：2019-05-08 10:59

【摘要】：背景与目的:肺癌每年的新发病例有180万人,位居全球癌症死因的首位。在新确诊的肺癌患者中有85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),70%的患者确诊时已属晚期。尽管使用新的化疗药物和分子靶向药物治疗后,晚期非小细胞肺癌患者的中位生存时间有所延长,但是患者的5年生存率仍然小于15%。近年来,随着人们对肿瘤与免疫系统的相互作用以及肿瘤细胞免疫逃逸机制的深入了解,抗肿瘤治疗已经进入了免疫治疗时代。在肿瘤逃避免疫监视的机制中,色氨酸(tryptophan,Trp)在吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)的催化下生成犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)成为最重要的一条信号通路,而且IDO的活性可以通过犬尿氨酸与色氨酸的比值(Kyn/Trp ratio)来表示。在肿瘤微环境中,IDO通过降解局部色氨酸,抑制发挥重要抗肿瘤免疫功能且对色氨酸的缺乏异常敏感的T细胞的增殖,并促进T细胞的凋亡。已经有多项研究证实,IDO在人类多种实体瘤以及血液系统肿瘤中高表达,促进肿瘤的进展,导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性,并且与肿瘤的不良预后相关。随着对IDO研究的深入,IDO的抑制剂,例如1-甲基色氨酸(1-Methyl tryptophan,1-MT)在多项体外和体内实验中已经展示出良好的抗肿瘤疗效。本实验目的为明确IDO和晚期NSCLC患者肿瘤的进展之间有无相关性;探讨患者血清中的IDO活性能否预测化疗疗效及预后,为晚期非小细胞肺癌患者近期疗效评价及预后预测提供新的思路,为改善患者体内的免疫抑制状态从而改善患者预后提供理论依据。方法:通过高效液相色谱分析法(high performance liquid chromatography,HPLC),确定检测色氨酸、犬尿氨酸的最佳检测条件,测定晚期非小细胞肺癌患者化疗前、2周期化疗后以及健康对照组血清中色氨酸、犬尿氨酸的浓度,进而计算体内IDO的活性。结果:1、晚期非小细胞肺癌患者血清中色氨酸的浓度明显低于健康对照组(p0.05),犬尿氨酸浓度(p0.05)以及IDO活性(p0.05)均明显高于健康对照组,对晚期非小细胞肺癌患者进行诊断时,ROC(receiver operating characteristic)曲线的曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.856[95%CI(0.814~0.897)],敏感度为71.4%,特异度为98.2%。2、在腺癌患者中,血清中色氨酸浓度要明显低于鳞癌患者(p0.05),IDO活性明显高于鳞癌患者(p0.05),犬尿氨酸浓度略高于鳞癌患者,但是没有统计学意义(p0.05)。在远处转移的患者中,血清中色氨酸浓度要明显低于局部晚期患者(p0.05),IDO活性明显高于局部晚期患者(p0.05),犬尿氨酸浓度略高于局部晚期的患者,但是没有统计学意义(p0.05)。初诊时有胸腔积液的患者血清中IDO活性明显高于无胸腔积液的患者(p0.05),在其他转移部位的亚组之间,IDO的活性的差异没有统计学意义(p0.05)。3、晚期非小细胞肺癌患者血清中色氨酸浓度、犬尿氨酸浓度以及IDO活性在不同年龄,性别,KPS评分以及吸烟状态之间均未发现统计学意义(p0.05)。4、化疗前后IDO活性的变化并没有统计学意义(p0.05),化疗前IDO活性以及化疗前后IDO活性下降率与化疗疗效有明显的相关性(p0.05)。5、化疗前IDO活性较低的患者生存期明显地优于化疗前IDO活性较高的患者(p0.05),化疗前后IDO活性下降率较高的患者的生存期明显地优于下降率较低地患者(p0.05)。多因素生存分析显示,年龄、化疗前IDO活性、化疗疗效以及放疗是影响晚期非小细胞肺癌患者的独立预后因素。结论:晚期非小细胞肺癌患者体内的IDO的高表达可以保护肿瘤细胞逃避免疫监视,促进肿瘤的进展,使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性,影响化疗疗效及患者的预后。
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【学位授予单位】：济南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R734.2

【参考文献】