慢性乙型肝炎核苷类似物耐药及原发性肝癌临床特点研究

发布时间：2017-09-08 20:39

  本文关键词：慢性乙型肝炎核苷类似物耐药及原发性肝癌临床特点研究

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【摘要】：第一部分慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物疗效及耐药状况分析目的:分析慢性乙型肝炎患者应用核苷(酸)类似物治疗效果及耐药相关因素,为治疗药物的选择提供科学依据。方法:选择2006年1月至2014年1月河北医科大学第三医院中西医结合肝病科核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogues,NAs)初治患者383例,包括拉米夫定121例,阿德福韦酯89例,替比夫定52例,恩替卡韦121例;检测基线、24周,48周,94周,144周血清ALT、HBs Ag、HBs Ab、HBe Ag、HBc Ab、HBV DNA;HBV耐药基因检测。统计学处理采用SPSS 13.0统计软件率的比较采用Χ2检验或Χ2检验确切概率法。分析基线病毒载量、ALT水平、HBV感染状况及四种NAs治疗24周病毒学应答、1~3年血清HBe Ag转换及病毒反弹、耐药等情况,明确NAs耐药主要相关因素。结果:1 NAs治疗应答情况拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦治疗治疗24周HBV DNA阴转率依次为74%、67.4%、74%、94.2%,恩替卡韦组HBV DNA阴转率显著高于其他三组(Χ2=23.144,P0.001);其他三组24周HBV DNA阴转率差异无统计学意义(Χ2=1.609,P=0.447)。治疗第48WHBe Ag阴转率分别为:10.9%、10.8%、12.2%、5.3%,Χ2=3.495,P=0.321,差异无统计学意义。治疗96W、144W HBe Ag阴转率分别为:25.0%、16.2%、26.2%、7.9%和39.1%、21.6%、42.8%、14.5%,差异有统计学意义,分别为Χ2=40.973、26.132,P0.001。拉米夫定、替比夫定组、阿德福韦酯组HBe Ag阴转率差异无统计学意义。拉米夫定与替比夫定治疗96W显著高于恩替卡韦组(分别为Χ2=10.488,P=0.001,Χ2=11.481,P=0.001);144W HBe Ag阴转率拉米夫定、替比夫定组均显著高于恩替卡韦组(分别为Χ2=10.488,P=0.001;Χ2=19.394,P=0.000);替比夫定组显著高于阿德福韦酯组,Χ2=10.051,P=0.002。2 NAs治疗病毒反弹情况拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦治疗48W、96W、144W病毒反弹率差异具有统计学意义,初始应用恩替卡韦未发现病毒反弹,阿德福韦酯病毒反弹仅3例。拉米夫定(6.5%)与替比夫定(5.8%)相比,48W病毒反弹率无差异,96W、144W拉米夫定病毒反弹率(28.5%,42.3%)高于替比夫定组(11.5%,15.4%),分别为Χ2=8.844,P=0.003和Χ2=18.306,P=0.000。拉米夫定组基线高病毒载量、ALT水平小于5倍正常值上限、HBe Ag阳性,均与较高病毒反弹率相关,Χ2值分别为27.142、25.311、15.885,P值均小于0.001。替比夫定组ALT水平小于5倍正常值上限也具有高病毒反弹率Χ2=49.982,P=0.000。3 NAs治疗后耐药位点97例进行耐药基因检测的患者中,以拉米夫定耐药最多74例(76.3%),主要表现为L180M或(和)M204I/V位点的耐药。恩替卡韦耐药患者都包含拉米夫定耐药位点。结论:1基线高病毒载量、低ALT水平、24周病毒未阴转、HBe Ag阳性与病毒反弹率密切相关;2恩替卡韦耐药患者都包含拉米夫定耐药位点;尚未发现恩替卡韦联合阿德福韦酯耐药。第二部分573例原发性肝癌病因及临床特点分析目的:分析河北省原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)致病、危险因素及临床特点,为该病的早期诊治提供科学依据。方法:选择2005年1月至2014年1月河北医科大学第三医院中西医结合肝病科经血清学、肝脏影像学明确诊断的PLC患者573例,男性467例,女性104例,回顾性分析发病年龄、性别、病因、家族史、个人史及临床特点。实验室检查:病毒学标志:HBs Ag、HBs Ab、HBe Ag、HBc Ab、抗-HCV;肝脏生化:ALB、AST、GGT、ALKP、TBIL;病毒载量:HBV DNA、HCV RNA;肿瘤标志:AFP。肝脏影像学包括肝脏超声、肝脏及门脉系统CT平扫及增强扫描、肝脏MRI。统计学分析采用SPSS13.0统计学软件,率的比较采用Χ2检验,多组间比较采用单因素方差分析,计数资料(非正态分布)比较采用秩和检验。结果:573例PLC患者中491例(86.9%)继发于肝硬化,其中单纯乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染、HBV感染合并酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染及酒精所致PLC的患者分别为317例(59.7%)、154例(29.0%)、38例(7.2%)、22例(4.1%),有HBV感染家族史及原发性肝癌家族史者分别17.4%、9.2%;有饮酒、吸烟史及糖尿病病史者分别为30.4%、15.4%及14.0%。PLC患者发病年龄在17~92(58.7±10.8)岁,其中79.4%于40~69岁发病,尤以50~69岁高发,占61.6%;男女之比为4.5:1;男、女性发病平均年龄分别为57.4±10.3和64.5±11岁,P0.001,HBV感染、HBV感染合并ALD、HCV感染、ALD相关其发病年龄依次为58.6±10.6、54.3±8.4、67.0±7.8和58.4±11.4,P0.001。经检测的333例HBV相关性PLC中,240例(72.1%)HBV DNA阳性;HBs Ag、HBe Ab、HBc Ab阳性组是主要感染模式,占57.4%,尤以HBV DNA104 IU/ml者高发,占53.2%。HBV感染组ALT、AST、AKP、GGT分别为45.0(7-420)U/L、65.0(12-740)U/L、112.0(23-791)U/L、97.0(9-668)U/L,显著低于HBV感染合并ALD组62.5(9~453)U/L、90.5(15~812)U/L、146.0(5.9~842)U/L、115.0(15~289)U/L,P0.001;低于ALD组,ALT水平除外37.0(10~223)U/L、85.0(16~160)U/L、125.0(51~381)U/L、157.5(18~554)U/L,P0.001;高于HCV组,AST除外40.0(13~317)U/L、67.0(20~240)U/L、106.0(40~277)U/L、68.5(21~350)U/L,P0.001)。HBV感染合并ALD组ALT、AST、AKP、GGT水平均显著高于HCV组(P0.001)、ALD组(GGT水平除外)(P0.001)。血清甲胎蛋白升高者为394例(79.1%),其中400ng/ml以上者仅197例(39.6%)。结论:1本地区PLC与HBV感染及肝硬化密切相关;2在HBV感染基础上长期饮酒是促使PLC发病主要危险因素;3 PLC患者生化指标以GGT、AST升高较为明显;4肝癌家族史、糖尿病、吸烟亦为PLC危险因素5 AFP虽为肝癌的诊断标志之一,但其作为原发性肝癌诊断的界值有待进一步探讨
【关键词】：慢性乙型肝炎 核苷(酸)类似物 疗效 耐药突变 原发性肝癌 病因 临床特点
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R512.62;R735.7
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文缩写11-12
• 引言12-13
• 第一部分 慢性乙型肝炎核苷（酸）类似物疗效及耐药状况分析前言13-26
• 前言13
• 材料与方法13-15
• 结果15-19
• 附表19-21
• 讨论21-22
• 小结22-23
• 参考文献23-26
• 第二部分 573例原发性肝癌病因及临床特点分析前言26-37
• 前言26
• 材料与方法26-27
• 结果27-29
• 附表29-31
• 讨论31-33
• 小结33-34
• 参考文献34-37
• 结论37-38
• 综述 慢性乙型肝炎核苷（酸）类似物耐药相关因素38-44
• 参考文献41-44
• 致谢44-45
• 个人简历45

【参考文献】

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本文编号：816215