AHL类和AI-2类抑制剂对铜绿假单胞菌PAO1群体感应作用的研究
发布时间：2021-07-19 14:31
近年来,抗生素滥用导致产生耐药性细菌,在临床上治疗由耐药菌引起的感染性疾病面临很大挑战,因此寻找新型抗菌药物具有重要意义。研究发现细菌可通过群体感应系统（Quorum Sensing,QS）调控生物被膜及毒力因子的产生,增加其致病性与耐药性。因此,以QS为靶点的群体感应抑制剂（Quorum Sensing Inhibitor,QSI）的研发是针对耐药性细菌感染的新思路与新方法。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa,PA）是医院内主要机会致病菌,本文分别以AHL（Acyl-homoserine Lactones,AHLs）和AI-2（autoinducer-2）类QS信号分子为靶点设计了系列新型化合物,分两个部分系统研究了这些化合物对铜绿假单胞菌PAO1群体感应的影响。第一部分,本文设计、合成并分析了18个新型噁唑烷酮类化合物对革兰氏阴性菌AHL类QS的影响。首先,我们以前期工作合成的4-对氯苯氧基-N-（2-氧噁唑烷酮-3-基）-丁酰胺（ZS-12）为先导化合物,设计合成了系列新型噁唑烷酮类化合物,紫色色杆菌CV026为报告菌种初步筛选出化合物YXL-13具有较强...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：94 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
细菌形成的生物被膜[10]
第1章绪论4菌种群密度的变化，当细菌密度达到一定的阈值后，细菌所分泌产生的AI信号分子也达到一定的阈值，细菌细胞内相应受体会感知并结合AI信号分子，进而通过信号传导来调控细菌体内相关基因的表达，如：细菌毒力因子的分泌，生物被膜的形生，生物发光等生物现象[32](图1.2)。QS是细菌种内和种间调节细菌群体行为的系统，同时也是细菌种内种间相互交流的共同语言[33]。因此，针对细菌群体感应抑制剂(QuorumSensingInhibitor,QSI)[34]的研发，为治疗因细菌引起的疾病带来了新的思路。QSI与传统抗生素相比，其靶点和机制都不同。QSI在不杀死细菌的情况下，通过抑制细菌的QS从而减少细菌的毒性，使得细菌传染能力下降，达到治疗的效果。正是由于其对细菌生长不抑制，使得细菌不易产生耐药性突变[35]。图1.2细菌群体感应[33]Figuer1.2Quorumsensinginbacteria细菌通过信号分子介导的QS来调节自身生理行为[36,37]。细菌可分泌多种信号分子，并且一种细菌可使用多种信号分子进行“交流”。然而不同的信号分子所介导的QS系统的调节机制和传导机制有所不同[38]。根据QS产生的信号分子，细菌的QS可主要分为三类[39]。第一类是革兰氏阴性菌中由酰基高丝氨酸内酯(Acyl-homoserineLactones,AHLs)所介导的QS；第二类是革兰氏阳性菌中由自诱导肽类(AutoinducingPeptide,AIP)所介导的QS；第三类是普遍存在革兰氏阴性菌与阳性菌中由自诱导分子AI-2(autoinducer-2,AI-2)介导的QS。1.2.1AHL介导的群体感应系统以酰基高丝氨酸内酯(Acyl-homoserineLactones,AHLs)作为信号分子的
第1章绪论5QS系统主要存在于革兰氏阴性菌当中如：铜绿假单胞菌、紫色色杆菌(Chromobacteriumviolaceum)[40]等。不同细菌之间可共用相同的信号分子或使用自身的信号分子[41]。AHLs由细菌细胞内的LuxI蛋白酶合成并分泌到细胞外，当信号分子达到一定的阈值后，由细胞内的LuxR蛋白受体感应、识别、结合信号分子，进一步调控相关基因的表达[42]，因此AHL类QS也称为LuxI/LuxR型群体感应系统。尽管不同的细菌产生的AHLs有所差别，但都是以五元的内酯环结构为主体，不同之处在于有无酰基侧链和侧链长短[43]。AHLs结构如图1.3所示。图1.3革兰氏阴性菌的信号分子AHLs[43]Figure1.3Gram-negativebacteriaquorumsensingsignalmolecules(AHLs)作为革兰氏阴性菌，紫色色杆菌QS系统由LuxI/LuxR类型蛋白调控，信号分子为AHLs。当蛋白酶CviI产生的信号分子正己烷-L-高丝氨酸内酯(N-hexanoyl-L-homoserinelactone,C6-HSL)积累到一定浓度时，以主动运输方式进入细胞，与受体蛋白CviR结合，通过QS相关基因调控紫色菌素等毒力因子的产生[44]。人们可以利用紫色色杆菌菌落颜色深浅的变化来评估QSI对革兰氏阴性菌QS抑制作用的强弱。因此，在AHL类QS相关的微生物研究中，人们往往以紫色色杆菌作为研究对象。紫色色杆菌群体感应如图1.4。图1.4紫色色杆菌群体感应系统[43]Figure1.4TheQuorumsensingsystemofChromabacteriumviolaceum
【参考文献】：
期刊论文
[1]新型3-氨基-2-唑恶唑烷酮类化合物的合成及群体感应抑制活性评价[J]. 曾善超,宋宏锐,肖军海. 国际药学研究杂志. 2016(03)
[2]细菌群体感应及其干扰策略的研究进展[J]. 罗利龙,娄瑞娟,邱健,宋水山. 生物学杂志. 2010(06)
[3]细菌群体感应信号分子与抑制剂研究进展[J]. 郭嘉亮,陈卫民. 生命科学. 2007(02)
硕士论文
[1]哈氏弧菌AI-2型群体效应抑制剂的设计、合成及生物活性研究[D]. 袁波.军事科学院 2019
[2]金黄色葡萄球菌与铜绿假单胞菌群体增殖的转录调控机制[D]. 谢金红.华南理工大学 2018
[3]细菌群体感应抑制剂的设计、合成及活性评价[D]. 孙琦.吉林大学 2014
[4]革兰氏阴性菌群体感应抑制剂的筛选与活性评价[D]. 周丽曼.中国海洋大学 2013
[5]细菌群体感应抑制剂的设计、合成与生物评价[D]. 于颖颖.吉林大学 2013
[6]铜绿假单胞菌群体感应抑制剂筛选及作用机理研究[D]. 杨宇翔.复旦大学 2012
本文编号：3290871
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：94 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
细菌形成的生物被膜[10]
第1章绪论4菌种群密度的变化，当细菌密度达到一定的阈值后，细菌所分泌产生的AI信号分子也达到一定的阈值，细菌细胞内相应受体会感知并结合AI信号分子，进而通过信号传导来调控细菌体内相关基因的表达，如：细菌毒力因子的分泌，生物被膜的形生，生物发光等生物现象[32](图1.2)。QS是细菌种内和种间调节细菌群体行为的系统，同时也是细菌种内种间相互交流的共同语言[33]。因此，针对细菌群体感应抑制剂(QuorumSensingInhibitor,QSI)[34]的研发，为治疗因细菌引起的疾病带来了新的思路。QSI与传统抗生素相比，其靶点和机制都不同。QSI在不杀死细菌的情况下，通过抑制细菌的QS从而减少细菌的毒性，使得细菌传染能力下降，达到治疗的效果。正是由于其对细菌生长不抑制，使得细菌不易产生耐药性突变[35]。图1.2细菌群体感应[33]Figuer1.2Quorumsensinginbacteria细菌通过信号分子介导的QS来调节自身生理行为[36,37]。细菌可分泌多种信号分子，并且一种细菌可使用多种信号分子进行“交流”。然而不同的信号分子所介导的QS系统的调节机制和传导机制有所不同[38]。根据QS产生的信号分子，细菌的QS可主要分为三类[39]。第一类是革兰氏阴性菌中由酰基高丝氨酸内酯(Acyl-homoserineLactones,AHLs)所介导的QS；第二类是革兰氏阳性菌中由自诱导肽类(AutoinducingPeptide,AIP)所介导的QS；第三类是普遍存在革兰氏阴性菌与阳性菌中由自诱导分子AI-2(autoinducer-2,AI-2)介导的QS。1.2.1AHL介导的群体感应系统以酰基高丝氨酸内酯(Acyl-homoserineLactones,AHLs)作为信号分子的
第1章绪论5QS系统主要存在于革兰氏阴性菌当中如：铜绿假单胞菌、紫色色杆菌(Chromobacteriumviolaceum)[40]等。不同细菌之间可共用相同的信号分子或使用自身的信号分子[41]。AHLs由细菌细胞内的LuxI蛋白酶合成并分泌到细胞外，当信号分子达到一定的阈值后，由细胞内的LuxR蛋白受体感应、识别、结合信号分子，进一步调控相关基因的表达[42]，因此AHL类QS也称为LuxI/LuxR型群体感应系统。尽管不同的细菌产生的AHLs有所差别，但都是以五元的内酯环结构为主体，不同之处在于有无酰基侧链和侧链长短[43]。AHLs结构如图1.3所示。图1.3革兰氏阴性菌的信号分子AHLs[43]Figure1.3Gram-negativebacteriaquorumsensingsignalmolecules(AHLs)作为革兰氏阴性菌，紫色色杆菌QS系统由LuxI/LuxR类型蛋白调控，信号分子为AHLs。当蛋白酶CviI产生的信号分子正己烷-L-高丝氨酸内酯(N-hexanoyl-L-homoserinelactone,C6-HSL)积累到一定浓度时，以主动运输方式进入细胞，与受体蛋白CviR结合，通过QS相关基因调控紫色菌素等毒力因子的产生[44]。人们可以利用紫色色杆菌菌落颜色深浅的变化来评估QSI对革兰氏阴性菌QS抑制作用的强弱。因此，在AHL类QS相关的微生物研究中，人们往往以紫色色杆菌作为研究对象。紫色色杆菌群体感应如图1.4。图1.4紫色色杆菌群体感应系统[43]Figure1.4TheQuorumsensingsystemofChromabacteriumviolaceum
【参考文献】：
期刊论文
[1]新型3-氨基-2-唑恶唑烷酮类化合物的合成及群体感应抑制活性评价[J]. 曾善超,宋宏锐,肖军海. 国际药学研究杂志. 2016(03)
[2]细菌群体感应及其干扰策略的研究进展[J]. 罗利龙,娄瑞娟,邱健,宋水山. 生物学杂志. 2010(06)
[3]细菌群体感应信号分子与抑制剂研究进展[J]. 郭嘉亮,陈卫民. 生命科学. 2007(02)
硕士论文
[1]哈氏弧菌AI-2型群体效应抑制剂的设计、合成及生物活性研究[D]. 袁波.军事科学院 2019
[2]金黄色葡萄球菌与铜绿假单胞菌群体增殖的转录调控机制[D]. 谢金红.华南理工大学 2018
[3]细菌群体感应抑制剂的设计、合成及活性评价[D]. 孙琦.吉林大学 2014
[4]革兰氏阴性菌群体感应抑制剂的筛选与活性评价[D]. 周丽曼.中国海洋大学 2013
[5]细菌群体感应抑制剂的设计、合成与生物评价[D]. 于颖颖.吉林大学 2013
[6]铜绿假单胞菌群体感应抑制剂筛选及作用机理研究[D]. 杨宇翔.复旦大学 2012
本文编号：3290871
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