生物体系自由能的精确可靠计算
本文关键词： 自由能 哈密顿 线性标度量子化学 重权 标准差 采样 出处：《华东师范大学》2016年博士论文 论文类型：学位论文
【摘要】：计算机模拟已经广泛的用于像有机分子溶解、药物靶标结合、蛋白质折叠等生物化学过程的研究。自由能计算是计算生物化学的一个关键挑战。成功的自由能预测依赖于正确的哈密顿、可靠的评估算法以及充足的采样这三个基本要素。在本论文中,我将探讨如何通过完善和改进这三个要素进而实现自由能的精确可靠计算。在第二章中,半经验的线性相互作用能法用来计算avidin蛋白和β-sec-retase蛋白与配体分子的结合自由能。在分子模拟中,基于蛋白的极化电荷方案(PPC)取代了传统的平均场电荷,这样所得到的配体与周围环境的库仑相互作用更加可靠。通过比较可以看出,本研究给出的理论预测和实验值非常接近。但是,线性相互作用能法有着明显的缺陷。对于avidin和β-secretase两个体系,拟合所得的参数是不同的,因此线性相互作用能法不具备参数转移性。对于没有已知实验值的体系,线性相互作用能法也是无能为力。由于在推导过程中采取了一些假设,此方法是一种半经验方法。最重要的是,无论使用传统平均场电荷还是PPC,由于固定点电荷模型的使用,在生物体系中非常重要的波函数扭曲能并没有被考虑到计算中。在第三章中,线性标度的量子化学方法EE-GMFCC和可极化连续介质模型CPCM结合,称为EE-GMFCC-CPCM方法,用来计算蛋白质的静电溶剂化能。与2006年梅晔教授提出的MFCC-CPCM方法相比,在本研究中量子计算取代经典库仑描述来处理非邻近残基的近程相互作用。在HF/6-31G*层次上,此方法能处理具有3837个原子的体系。通过与全体系量子计算相比,EE-GMFCC-CPCM方法给出的静电溶剂化能以及它的组成元素(极化的溶质与溶剂反应场能和波函数扭曲能)比MFCC-CPCM方法是有提高的。对于全体系计算无法应用的所含原子数在1000-4000之间的蛋白,EE-GMFCC-CPCM方法与分而治之泊松玻尔兹曼方法(DC-PB)相比可以给出更大的波函数扭曲能以及更弱的静电溶剂化能。尽管如此,EE-GMFCC-CPCM方法和DC-PB方法之间还是具有很高的关联性,这也说明EE-GMFCC-CPCM是计算蛋白质静电溶剂化能的有效方法。这里需要注意的是：(1)在实际的溶剂化自由能计算中,我们也需要考虑非静电溶剂化能的贡献,而这一项与所使用的模型有关,例如溶质的溶剂可及表面积；(2)本研究的结果只是基于单个结构,而热力学性质最好应通过系宗平均得到；(3)本研究所使用的隐式水模型并不能给出溶剂具体的原子信息,特别是对于对溶质性质有重要影响的第一溶剂化层的水分子。在第四章中,我们用参考面法计算有机分子在量子力学势能面下的溶剂化自由能。直接在量子力学势能面下计算两个态之间的自由能差很昂贵,因为很多中间态通常会被用来增加相空间的重合度。幸运的是,自由能是状态量,与计算路径没有关系。因此保证相空间重叠所使用的中间态可以用分子力学哈密顿表示。这些中间态的自由能差可以通过Bennett Acceptance Ratio (BAR) 方法计算,在相同采样的情况下,BAR方法可以给出最小的标准差。为了进一步通过避免对端态进行量子力学采样来减小计算花费,Boresch教授通过结合BAR方法和重权思想提出了Non-Boltzmann Bennett's acceptance ratio (NBB)方法。但是,我们发现了一条更有效地计算两个量子力学态自由能差的方法,即BAR+TP方法,此方法能比NBB给出更小的标准差。在此方法中,分子力学态之间的自由能差通过BAR方法计算,在端态热力学微扰法(TP)用来实现从分子力学态到量子力学态的修正。除此之外,BAR+TP方法的计算花费只是NBB方法的一半。我们发现,与使用总能量差作为偏执势相比,使用溶质和溶剂相互作用能作为偏执势可以给出更快的收敛结果,但是两种偏执势策略给出的修正值可能不同。在本研究中,与MP2以及像B3LYP, M06-2X, wB97X-D这样的密度泛函方法相比,BLYP给出了更好的结果。在第五章中,通过使用在第四章中提到的参考面法我们计算了蛋白和配体的绝对结合自由能。在分子力学势能面下,双去耦合法首先被用来计算蛋白和配体的结合能。然后TP方法用来对配体和环境的静电相互作用做量子力学修正。对于在结合配体的过程中构型变化不大的99号残基变异的T4溶菌酶,当考虑量子修正后,其与苯和苯酚的结合能被成功的预测。而对于具有挑战性的单糖与凝集素蛋白结合体系,无论是否考虑量子修正,理论预测与实验值都有着明显的差别。在结合配体的过程中,凝集素蛋白要经历较明显的构型变化,尽管量子修正可以给出较为准确的哈密顿,但是我们仍要利用长时间动力学或增加采样的方法来得到充足的构型。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O175
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，本文编号：1527187
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