基于生物信息学的肝细胞癌中的关键基因和通路分析

发布时间：2020-07-23 10:31

【摘要】：研究背景与目的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是目前世界范围内致死率占第三位的恶性肿瘤,它是一种复杂的异质性肿瘤,其恶性程度、发病率及复发率均很高。HCC最常见的病因是病毒性肝炎,包括乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等,其次是酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、黄曲霉素相关性肝炎以及其他肝脏疾病。流行病学资料显示,我国是乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染的高流行区,HBV感染是HCC发生的主要病原学因素,其发展一般遵循肝炎-肝硬化-肝癌三部曲的规律,目前我国HCC主要类型是乙型肝炎病毒相关肝癌,发病率占世界的55%左右。肝炎及肝癌患者对于我国乃至世界公共医疗卫生事业来说都是极大的经济和社会负担。绝大多数的慢性HBV感染者在治疗过程中依从性差,而HCC早期一般无明显的自觉症状,疾病进展快,大多数肝癌患者发现时已经失去了手术的条件和时机,从而导致患者的生存率及生活质量下降。HCC对于放疗、化疗敏感性较差,无法像其他肿瘤患者一样通过新辅助化疗或放疗来为手术创造条件,晚期肝癌患者治疗选择则更少了。另外,目前尚没有疗效确切的治愈HCC的药物以及措施,晚期患者多只能接受介入或者姑息治疗。这些因素都导致HCC患者生存率低下,生存时间短,生活质量差。因此探寻HCC特异性的生物标志物或治疗靶点是目前急需解决的重大难题之一。近年来,随着基因组测序的完善、生物芯片的普及以及大数据的开放使用,越来越多的研究者开始利用生物信息学分析肝癌组织与癌旁组织中的差异表达基因这对HCC的早期诊断及治疗的研究都具有重大意义。本研究通过从公共基因表达数据库(gene expression omnibus,GEO)中下载肝癌相关芯片数据集(GSE25097、GSE54236),使用R语言进行差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs)的筛选,随后对差异表达基因进行基因本体(gene ontology,GO)功能富集分析、京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析、蛋白-蛋白交互作用(Protein protein interaction,PPI)网络分析,同时应用癌症基因组图谱数据库(The Cancer Genome Atlas,TCGA)中的临床数据对筛选出来的核心基因进行生存分析,为寻找肝癌的诊断、治疗及评估预后指标等提供思路。研究材料与方法1.从GEO数据库中筛选出符合条件的肝癌芯片数据集GSE25097和GSE54236。上述数据集均为人类来源的全基因组的RNA表达芯片,剔除掉其中不成对的、正常捐献者及肝硬化患者标本后,前者包含211对肝癌组织标本和癌旁组织标本,后者包含77对肝癌组织及癌旁组织标本。2.应用R语言软件包对原始数据进行预处理,以|log_2(FC)|1.5、P0.05为标准筛选出来差异表达基因。3.应用在线工具DAVID数据库(the Database for Annotation,Visualization,and Integrated Discovery,DAVID)对两个数据集中的差异表达基因前十位进行GO功能基因富集分析和KEGG通路富集分析。4.应用String(the Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes,String)数据库绘制差异表达基因的蛋白-蛋白交互作用网络图,进一步来筛选出靶基因。5.运用在线工具GEPIA(Gene Expression Profiling Interactive Analysis,GEPIA)数据库对TCGA数据库中肝癌患者的临床数据绘制靶基因与患者预后的Kaplan-Meiter生存曲线。研究结果1.对GSE25097和GSE54236两个数据集进行分析,得出69个差异表达基因,其中上调基因16个,下调基因53个。2.GO功能富集分析显示差异表达基因在细胞黏附、类固醇物质代谢、粘多糖分解等过程中发挥作用;KEGG通路富集分析显示差异表达基因在细胞色素P450代谢、花生四烯酸代谢等生物途径中起调节作用。3.PPI网络图提示CYP1A2、CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9、TOP2A可能在肝癌的发生过程中起到重要的调节作用。4.在HCC患者中,CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9、TOP2A的mRNA表达量可能与患者总体生存期(overall survival,OS)之间有相关性;而CYP1A2的mRNA表达量则与患者OS无明显相关性。结论1.TOP2A在肝癌组织中高表达,CYP1A2、CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9则在肝癌组织中低表达;2.在HCC患者中,CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9、TOP2A的表达量与患者OS具有相关性,CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9表达量越高,患者OS越久;TOP2A表达量越高,患者OS越短。而CYP1A2的表达量则与患者OS无明显相关性;3.这五个靶基因可能在肝癌的发生发展过程中发挥着至关重要的作用,同时也可能成为肝癌的诊断或判断预后的新生物标志物,更甚者或许有望成为肝癌治疗的新靶点,还可能为将来的基础研究以及靶向治疗提供一个新的思路。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R735.7;Q811.4
【图文】：

9图 1 数据集 GSE25097 和 GSE54236 的差异表达基因。（A）两个数据集差异表达基因的火山图。橘色代表上调基因，蓝色代表下调基因。（B）两个数据集差异表达基因的热图。

图 2 两个数据集差异表达基因的韦恩图。（A）数据集 GSE25097 和 GSE54236 中重叠的 16 个上调基因的韦恩图。（B）数据集 GSE25097 和 GSE54236 中重叠的 53 个下调基因的韦恩图。3.2 GO 功能富集分析和 KEGG 通路富集分析

数据集GSE25097和GSE54236中重叠差异表达基因的功能富集分析

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