基于孤立森林和全变分的拷贝数变异检测方法

发布时间：2020-08-25 00:13

【摘要】：在第二代测序技术广泛应用之后,人类基因组测序数据以爆炸式的速度飞速增长。虽然第二代测序技术的广泛使用为相关研究累积了大量的测序数据,但是得到这些测序数据只是获取基因组中有效信息的基础,研究的最终目的是要发现这些碱基对的排列组合与个体表型和癌症疾病的相关关系。通过分析和研究基因组数据有助于人们了解人类基因的工作原理。第二代测序数据具有片段短,复杂度高等特点,这对基因组数据分析工作提出了更高的挑战。人类基因组的变异形态多种多样,变异的长度从单个碱基的水平到染色体水平不等,如何准确检测出变异类型以及相应的变异区域是基因组数据分析中的重点和难点。目前,针对不同的变异类型,需要利用基因组数据中的不同信息来进行检测,至今已有各种各样的检测算法被研究出来。在人类基因组的各种变异形态中,拷贝数变异被相关研究证实与癌症疾病具有密切的相关性。因此,本文则主要聚焦于拷贝数变异检测的相关研究中。在现有的针对单样本的拷贝数变异检测算法中,如果样本是高覆盖度和高肿瘤纯度的,这些算法已经能够取得不错的检测结果。然而,在低覆盖度和低肿瘤纯度下,这些算法在检测精确率,召回率和_1F分数等度量指标上表现较差,检测结果并不理想。本文主要针对单样本、低覆盖度和低肿瘤纯度的测序数据,设计相关拷贝数变异检测算法,研究如何在这些数据上给出较高的检测精确率和召回率,同时保证算法的计算效率。本文首先提出了一种基于孤立森林的拷贝数变异检测方法CNV_IF,该方法利用树模型的非线性映射关系以及集成学习算法的优点,有效地刻画了每个滑动窗中RD信息的异常性。该算法在训练的过程中,每个区域异常值的大小与RD值在样本中的含量和排序有关,与其绝对差值无关,有效地解决了拷贝数变异检测中的数据不平衡问题。由于CNV_IF在训练过程中未曾考虑相邻位置的相关性问题,本文进一步提出了一种结合了孤立森林算法和全变分模型的拷贝数变异检测方法CNV_IFTV,该方法结合了两者的优点,将滑动窗相邻位置的相关关系加入到模型中,同时去除掉了区间内部的噪声信号,使得异常分数作为RD值异常性的度量指标更加可靠。对于原始的孤立森林算法而言,阈值是提前设定好的,没有针对特定数据集进行优化。对于拷贝数变异检测问题,本文通过改进的最大类间方差模型来自动选取异常分数阈值。最后,本文还对各个变异区域的拷贝数值进行了估计。
【学位授予单位】：西安电子科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：Q811.4;TP309.3
【图文】：

测序技术,测序,单分子,第二代

西安电子科技大学硕士学位论文2图1.1 第二代测序平台随着测序技术的不断改进，第三代测序技术，即单分子测序技术，也逐渐开始崛起[6]。目前常用的测序平台有：Naropore 的单纳米孔测序平台，和 Pacific Biosciences的单分子实时测序平台。第三代测序技术在测序的过程中不需要采用 PCR 扩增技术即可完成对整条 DNA 链的测序工作,因此不存在 GC 偏差，这为后续变异检测提供了更加可靠的数据来源。第三代测序技术具有 reads 长和能直接检测碱基修饰等优点。但由于测序错误率高以及设备成本高等缺点，目前还未被大规模使用。常见测序平台性能对比如表 1.1[13]所示。表1.1三代测序平台比较方法名称读段长度精度每次运行产生 reads 数成本/百万碱基优劣Sanger（第一代）400~900bp 99.9% 小时级数千美元成本超高Illumina（第二代）50~300bp 99

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种基于 RD 信息的拷贝数变异检测算法。下文列出了当前最优的一批拷贝数变异检测算法和最新的一些研究进展。图1.2 基于不同比对信息的拷贝数变异方法最早提出的基于 RD 信息的拷贝数检测方法包括 SegSeq[23]，RDXplorer[24]和CNV-seq[25]。SegSeq 使用循环二进制分割算法（CBS）[26]来分割肿瘤-正常样本对的RD 值比率，进而区分出正常区域和变异区域。为了避免基因组中重复区域的多重映射模糊性，SegSeq仅对样本中的能比对到参考序列唯一位置的reads进行处理。然而，这种检测方法不能检测同源区域中的拷贝数变异。RDXplorer 分别检测多样本组中每单个样本上的拷贝数缺失和拷贝数扩增，然后，对多组样本中的检测结果进行比较以推断最终的拷贝数变异区域。CNV-seq 方法的灵感来自于 aCGH 方法，它利用正常样本和肿瘤样本之间的 RD 值的比率来建立一个统计模型，然后根据比率的差异推断出发生拷贝数变异的区域。在接下来的几年中

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从输入样本的角度来看，目前的拷贝数变异检测方法大致有三种类型：基于单样本的检测方法，基于肿瘤-正常样本对的检测方法以及基于多样本的检测方法。图1.3 基于不同样本的拷贝数变异检测方法对于常见的拷贝数变异检测方法，某些方法适用于单样本数据，某些方法适用于肿瘤-正常样本对数据，而另一些方法则适用于多样本数据。这些方法需要不同的输入数据，在实际应用中也有不同的用途。对于个人医疗试验中的基因组分析来讲，由于测序成本压力较大，通常难以获得配对样本或多个样本。在这种情况下，基于单样品的拷贝数变异检测算法更受大家青睐。目前这种类型的方法包括 CNVnator[28]，ReadDepth[45]，CLImAT-HET[46]，FREEC[47]和 iCopyDAV[48]。理论上

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