蓝氏贾第虫无义介导的mRNA降解机制研究
发布时间：2021-03-25 15:22
真核生物的基因表达过程涉及多个复杂而精密的调控过程。其中,无义介导的mRNA降解途径（nonsense-mediated mRNA decay,NMD）可以识别并降解含有提前终止密码子（premature termination codon,PTC）的异常mRNA,从而避免截短蛋白质对机体产生的潜在危害。此外,NMD途径还可以调控细胞中约10%或者20%的正常mRNA或非编码RNA的表达水平,以确保机体细胞的内平衡,与胚胎的发育、细胞的免疫及神经系统发育等密切相关。因此,对NMD途径机制的研究具有重要意义。NMD途径的核心问题是对含有无义密码子的mRNA的识别及降解。到目前为止,趋于主流的主要有3个模型:以哺乳动物为代表的外显子连接复合体（exon junction complex,EJC）模型;以果蝇为代表的3?-UTR（untranslated sequence）模型;以酿酒酵母为代表的DSE（downstream sequence element）模型。但是其详细机制尚未阐释清楚。基于原生动物蓝氏贾第虫（Giardia lamblia）进化地位的特殊性,通过对蓝氏贾第虫中NMD途...
【文章来源】：山西大学山西省
【文章页数】：68 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
NMD途径的功能[5]
进入胞质的非剪接前体 mRNA、可变剪接产物、假基因或无效基因重有上游开放阅读框(uORF)的 mRNA[9]、含有长非编码区的 mRNding RNAs, lncRNAs)等[5]。此外还有一些个例，如：硒蛋白是一种富含Se)的多肽家族，并且含有不常见的硒代半胱氨酸（Sec）[10]，有证据表码的转录本能被 NMD 途径识别并降解，因为密码子 UGA 通常作为终作用，但在特殊序列元件存在的条件下也能编码为硒代半胱氨酸（Sec子位于最后一个外显子处时，其可抵抗 NMD 途径的降解；当该密码子子处时，容易被 NMD 途径识别并降解。前研究表明 NMD 途径的底物包含以下几个特征：突变、移码或可变剪C 的出现；含有上游开放阅读框（uORF）的 mRNA；长的 3 -UTR 等（图并非全是如此，如血小板生成素（TPO）[11]，含有 7 个 uORF，但是 途径核心因子 UPF1 后，其表达量并不受影响，说明 uORF 并不是启动必要条件；在对不同长度 3 -UTR 的转录本进行分析时发现[12]，并不均可引发 NMD 途径，还与一些其他因子相关[13]。
图 1.3 UPF1 的结构示意图[16]Fig 1.3 The structure of UPF11.3.1.2 UPF2UPF2 作为 NMD 途径的核心因子，目前已被广泛研究，人的 UPF2（hUpf2）在进化上是比较保守的，不仅是在裂殖酵母（Schizosaccharomycespombe）中而且在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）[30]、线虫（Caenorhabditiselegans）中也是高度保守的。通过对人 NMD 途径的研究，发现 UPF2 蛋白质分子量为 148kDa[31, 32]，其主要分布在细胞质中，但也有少量在核质中发现[33]。UPF2 不同结构域的的分子结构和相应功能在之前已开展了详细的研究。UPF包括四个核心区域，其中含有 3 个 MIF4G（middleportionofeukaryoticinitiationfacto4-gamma）结构域及一个与 UPF1 的 CH 结构域相互作用的 C 末端结构。MIF4G-3 结构域可以与 UPF3 的 RRM（RNA recognition motif）结构域相互作用。与此同时，SMG1 也可非竞争性的与 MIF4G-3 结构域相互作用。MIF4G-1 和 MIF4G-2 结构域在UPF 蛋白-EJC 复合物的形成过程中发挥着不可替代的作用，二者作为重要的节点[34
【参考文献】：
期刊论文
[1]八肋游仆虫NMD通路的初步研究[J]. 石文鑫,王美,柴杨丽,吕佳,张志云,王刚,柴宝峰. 中国细胞生物学学报. 2018(06)
[2]SMG1-UPF1-eRF1-eRF3复合体参与贾第虫无义介导的mRNA降解激活[J]. 王美,吕佳,石文鑫,柴杨丽,文建凡,张西臣,柴宝峰. 中国生物化学与分子生物学报. 2018(05)
[3]无义mRNA降解途径的机制与进化[J]. 柴宝峰,王美,石文鑫,柴杨丽,吕佳. 山西大学学报(自然科学版). 2017(03)
[4]质谱技术鉴定体外蓝氏贾第鞭毛虫的细胞骨架蛋白[J]. 何冰,刘广伟,曹蕾,余源,陈阳,田喜凤,杨志宏,卢思奇,赵永强. 中国病原生物学杂志. 2010(12)
[5]蓝氏贾第虫基因转染研究进展[J]. 刘全,张西臣. 中国人兽共患病杂志. 2004(03)
[6]贾第虫（Giardia）原始特性的研究进展[J]. 沈剑钊. 动物学杂志. 1996(01)
本文编号：3099897
【文章来源】：山西大学山西省
【文章页数】：68 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
NMD途径的功能[5]
进入胞质的非剪接前体 mRNA、可变剪接产物、假基因或无效基因重有上游开放阅读框(uORF)的 mRNA[9]、含有长非编码区的 mRNding RNAs, lncRNAs)等[5]。此外还有一些个例，如：硒蛋白是一种富含Se)的多肽家族，并且含有不常见的硒代半胱氨酸（Sec）[10]，有证据表码的转录本能被 NMD 途径识别并降解，因为密码子 UGA 通常作为终作用，但在特殊序列元件存在的条件下也能编码为硒代半胱氨酸（Sec子位于最后一个外显子处时，其可抵抗 NMD 途径的降解；当该密码子子处时，容易被 NMD 途径识别并降解。前研究表明 NMD 途径的底物包含以下几个特征：突变、移码或可变剪C 的出现；含有上游开放阅读框（uORF）的 mRNA；长的 3 -UTR 等（图并非全是如此，如血小板生成素（TPO）[11]，含有 7 个 uORF，但是 途径核心因子 UPF1 后，其表达量并不受影响，说明 uORF 并不是启动必要条件；在对不同长度 3 -UTR 的转录本进行分析时发现[12]，并不均可引发 NMD 途径，还与一些其他因子相关[13]。
图 1.3 UPF1 的结构示意图[16]Fig 1.3 The structure of UPF11.3.1.2 UPF2UPF2 作为 NMD 途径的核心因子，目前已被广泛研究，人的 UPF2（hUpf2）在进化上是比较保守的，不仅是在裂殖酵母（Schizosaccharomycespombe）中而且在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）[30]、线虫（Caenorhabditiselegans）中也是高度保守的。通过对人 NMD 途径的研究，发现 UPF2 蛋白质分子量为 148kDa[31, 32]，其主要分布在细胞质中，但也有少量在核质中发现[33]。UPF2 不同结构域的的分子结构和相应功能在之前已开展了详细的研究。UPF包括四个核心区域，其中含有 3 个 MIF4G（middleportionofeukaryoticinitiationfacto4-gamma）结构域及一个与 UPF1 的 CH 结构域相互作用的 C 末端结构。MIF4G-3 结构域可以与 UPF3 的 RRM（RNA recognition motif）结构域相互作用。与此同时，SMG1 也可非竞争性的与 MIF4G-3 结构域相互作用。MIF4G-1 和 MIF4G-2 结构域在UPF 蛋白-EJC 复合物的形成过程中发挥着不可替代的作用，二者作为重要的节点[34
【参考文献】：
期刊论文
[1]八肋游仆虫NMD通路的初步研究[J]. 石文鑫,王美,柴杨丽,吕佳,张志云,王刚,柴宝峰. 中国细胞生物学学报. 2018(06)
[2]SMG1-UPF1-eRF1-eRF3复合体参与贾第虫无义介导的mRNA降解激活[J]. 王美,吕佳,石文鑫,柴杨丽,文建凡,张西臣,柴宝峰. 中国生物化学与分子生物学报. 2018(05)
[3]无义mRNA降解途径的机制与进化[J]. 柴宝峰,王美,石文鑫,柴杨丽,吕佳. 山西大学学报(自然科学版). 2017(03)
[4]质谱技术鉴定体外蓝氏贾第鞭毛虫的细胞骨架蛋白[J]. 何冰,刘广伟,曹蕾,余源,陈阳,田喜凤,杨志宏,卢思奇,赵永强. 中国病原生物学杂志. 2010(12)
[5]蓝氏贾第虫基因转染研究进展[J]. 刘全,张西臣. 中国人兽共患病杂志. 2004(03)
[6]贾第虫（Giardia）原始特性的研究进展[J]. 沈剑钊. 动物学杂志. 1996(01)
本文编号：3099897
本文链接：https://www.wllwen.com/projectlw/swxlw/3099897.html
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