五羟色胺2A和2C受体调控大鼠母性行为的交互作用及其中枢机制

发布时间：2020-06-14 16:09

【摘要】：母性行为是一种高动机性且组织有序的社会行为。大量行为与中枢的研究提示5-HT_(2A)和5-HT_(2C)受体对动机过程、情绪过程以及执行功能起了重要且相反的调控作用,课题组前期据此推测:5-HT_(2A)和5-HT_(2C)受体之间的平衡在母性行为的调控中有重要的作用,打破平衡会破坏母性行为,而恢复平衡则会使母性行为恢复正常。因此单独激活或拮抗5-HT_(2A)和5-HT_(2C)受体会破坏母性行为;同时激活其中一个受体而拮抗另一个受体会加强对母性行为的破坏作用;同时激活或者同时拮抗5-HT_(2A)和5-HT_(2C)受体会减弱对母性行为的破坏作用。本课题组前期部分研究结果支持了以上推测:单独激活5-HT_(2A)和5-HT_(2C)受体破坏母性行为;拮抗5-HT_(2C)受体能够加强5-HT_(2A)受体激动剂对母性行为的破坏作用。但也有与预期不符的研究结果:同时激活5-HT_(2A)和5-HT_(2C)受体并未使母性行为恢复正常,反而相互加重了对母性行为的破坏作用。这些矛盾的结果说明5-HT_(2A)和5-HT _(2C)受体对母性行为的交互调控作用与原假设存在差异,原假设并不全面。本研究围绕与原假设相悖的结果,即同时激活5-HT_(2A)和5-HT_(2C)受体相互加重彼此对母性行为的破坏作用进行探讨。由于中枢神经机制中5-HT_(2A)受体与5-HT_(2C)受体在内侧前额叶(medial prefrontal cortex,mPFC)、腹侧被盖区(ventral tegmental cortex,VTA)以及伏隔核(nucleus accmbens,NAc)内共存于GABA能、多巴胺能以及谷氨酸能神经元上。所以5-HT_(2A)受体与5-HT_(2C)受体可能通过共同调控某脑区中同一类型的神经元活性而共同调控母性行为给。据此我们提出新假设—5-HT_(2C)受体激活对母性行为的破坏作用受5-HT_(2A)受体活动状态的调控:即激活5-HT_(2C)受体的同时也激活5-HT_(2A)受体会加重对母性行为的破坏作用;反之,激活5-HT_(2C)受体的同时拮抗5-HT_(2A)受体会减弱对母性行为的破坏作用。另外,内侧前额叶(medial prefrontal cortex,mPFC)和腹侧被盖区(ventral tegmental cortex,VTA)可能是5-HT_(2C)受体与5-HT_(2A)受体交互调控母性行为的可能脑区。研究一探究拮抗5-HT_(2A)受体如何调控5-HT_(2C)受体激活对母性行为的破坏作用。实验首先联合注射MDL100907(5-HT_(2A)受体选择性拮抗剂,0.25 mg/kg-2.0 mg/kg,皮下注射)和MK212(5-HT_(2C)受体选择性激动剂,0.5 mg/kg-2.0 mg/kg,皮下注射),随后在饲养笼母性行为范式中比较不同处理组的母性行为。结果表明,外周注射MK212(5-HT_(2C)受体激动剂)能够剂量依赖性地破坏产后雌鼠的母性行为:0.5mg/kg的MK212处理不能破坏幼鼠衔回行为,但能够显著破坏哺乳幼鼠、舔舐幼鼠以及筑巢行为;更高剂量的MK212处理能够有效地破坏包括幼鼠衔回行为在内的所有母性行为。MDL100907的前处理则能剂量依赖性地减弱MK212处理对幼鼠衔回行为、哺乳行为以及筑巢行为的破坏作用,但对舔舐幼鼠行为的减弱效果不明显。这些结果说明拮抗5-HT_(2A)受体能够减弱5-HT_(2C)受体激活对母性行为的破坏作用,也印证了新假设--5-HT_(2C)受体激活对母性行为的破坏作用受5-HT_(2A)受体活动状态的调控:即激活5-HT_(2C)受体的同时也激活5-HT_(2A)受体会加重对母性行为的破坏作用;反之,激活5-HT_(2C)受体的同时拮抗5-HT_(2A)受体会减弱对母性行为的破坏作用。研究二进一步探究5-HT_(2C)受体与5-HT_(2A)受体在调控母性行为过程中发生交互作用的可能脑区:mPFC。若激活mPFC中的5-HT_(2A)受体或5-HT_(2C)受体均能破坏母性行为,则mPFC是交互作用发生的可能脑区。本研究中所有产后雌鼠在孕期第二周进行颅内导管植入手术。实验一中产后雌鼠按既定分组在产后第三、五和七天向mPFC中注入TCB-2(选择性5-HT_(2A)受体激动剂,0.4μg/0.5μl/side和4μg/0.5μl/side),在给药后10 min和60 min分别使用饲养笼母性行为范式、幼鼠偏好范式以及高架十字迷宫幼鼠衔回范式对不同组间产后雌鼠母性行为的差异进行探究。实验二除了注射药物之外,其余操作流程同实验一,mPFC中注射的药物是MK212(选择性5-HT_(2C)受体激动剂,2.5μg/0.5μl/side和5.0μg/0.5μl/side)。研究结果表明:(1)实验一中,激活mPFC的5-HT_(2A)受体能够破坏饲养笼母性行为范式中的幼鼠衔回行为、幼鼠哺乳行为和舔舐行为,但不影响筑巢行为;对幼鼠偏好范式以及高架十字迷宫幼鼠衔回范式中的所有指标都没有显著的影响。(2)实验二中,激活mPFC的5-HT_(2C)受体对饲养笼母性行为范式中的舔舐幼鼠以及筑巢行为有破坏作用,但对幼鼠衔回行为以及哺乳行为没有显著的影响;对幼鼠偏好范式和高架十字迷宫幼鼠衔回范式中均无显著的影响。综合以上结果,激活mPFC中的5-HT_(2A)受体而非5-HT_(2C)受体能够显著破坏饲养笼中母性行为的主要成分:幼鼠衔回行为与哺乳行为,因此mPFC不是新假设中两受体交互调控母性行为的可能脑区。研究三进一步探究5-HT_(2C)受体与5-HT_(2A)受体受体在调控母性行为过程中发生交互作用的可能脑区:VTA。实验流程同研究二,但进行干预的脑区是VTA。由于课题组正在进行的研究已发现激活VTA中5-HT_(2A)受体能够破坏母性行为和减弱母性动机,所以本实验只探究激活5-HT_(2C)受体如何调控母性行为。结果发现:激活VTA的5-HT_(2C)受体能够破坏饲养笼母性行为范式中的幼鼠衔回行为、舔舐幼鼠行为、哺乳行为以及筑巢行为,并能显著降低幼鼠偏好范式中产后雌鼠主动接触幼鼠的时间比率,但不影响高架十字迷宫中产后雌鼠的幼鼠衔回行为。由上可知,激活VTA中的5-HT_(2C)受体能通过减弱母性动机来破坏母性行为。结合课题组正在进行的实验结果,即激活VTA的5-HT_(2A)受体也能够破坏母性行为以及减弱母性动机,进一步推测VTA是新假设中两受体交互调控母性行为的可能脑区。以上研究结果进一步验证了了5-HT_(2C)受体与5-HT_(2A)受体调控母性行为的交互作用机制:5-HT_(2C)受体激活对母性行为的破坏作用受5-HT_(2A)受体活动状态的影响:即激活5-HT_(2C)受体的同时也激活5-HT_(2A)受体会加重对母性行为的破坏作用;反之,激活5-HT_(2C)受体的同时拮抗5-HT_(2A)受体会减弱对母性行为的破坏作用。并初步探究了该交互作用的可能发生脑区:VTA。由于5-HT_(2A)受体和5-HT_(2C)受体在GABA能神经元上共表达,并且激活GABA能神经元上的5-HT_(2C)受体对多巴胺能神经元起抑制性调控作用进而破坏动机行为,所以后期会进一步考察中脑多巴胺系统以及VTA中GABA能神经元在5-HT_(2A)受体和5-HT_(2C)受体单独和交互调控母性行为过程中的作用。本研究为未来探究五羟色胺系统以及5-HT_(2A)受体和5-HT_(2C)受体在母性行为中的调控作用奠定了重要的理论基础。
【学位授予单位】：西南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：B845
【图文】：

幼鼠,母性行为,筑巢行为,回行

文献综述图 1-1 饲养笼母性行为范式测试中主要观测的母性行为幼鼠衔回行为（pup retrieval behavior）;B,筑巢行为（nest building）；C，舔舐幼鼠行为（nursing）。

范式,回行,幼鼠

高架十字迷宫幼鼠衔回行为范式

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