FoxO1对巨噬细胞的影响及其在肿瘤中的作用研究

发布时间：2017-12-07 18:35

  本文关键词：FoxO1对巨噬细胞的影响及其在肿瘤中的作用研究

  更多相关文章： 巨噬细胞 FoxO1 低氧环境 MHC-Ⅱ 肿瘤生长

【摘要】：巨噬细胞在多种器官中广泛分布,是维持体内免疫平衡的重要组成细胞。在肿瘤形成和发展的过程中,除了肿瘤细胞的恶性增殖外,还与大量的巨噬细胞浸润有关。肿瘤相关巨噬细胞除了来自于血液系统中的单个核细胞,在一系列的趋化作用下进入到肿瘤部位,被诱导成为肿瘤相关巨噬细胞外,也与组织驻留的巨噬细胞密切相关。这些巨噬细胞的数目和功能转变往往反映着肿瘤的增殖与治疗效果,也是目前肿瘤研究中的热点和难点。肿瘤区域内由于细胞的过度增殖和累积坏死,会造成养分的缺乏,形成低氧的环境,而由于低氧区域内的血管网络紊乱而低效,则进一步恶化了肿瘤内部的低氧环境。低氧环境下的巨噬细胞区别于常氧环境下的细胞,能显示出更强的促肿瘤效应,但这其中的机制暂时也没有得到明确的认识。该论文从巨噬细胞的转录因子调控方面进行探究,集中于FoxO1这个重要的转录因子,展示了肿瘤巨噬细胞中的FoxO1改变与低氧环境之间的关系,以及FoxO1对于肿瘤巨噬细胞功能转变的影响,并在针对FoxO1的肿瘤治疗方面作出了尝试。本论文主要有以下四方面内容:1.FoxO1参与对巨噬细胞极化的调控。肿瘤局部的巨噬细胞表现出更低的FoxO1表达水平。FoxO1缺失的情况,可以影响巨噬细胞的极化偏向性,使其更偏向于M2型的巨噬细胞活化。这表明低表达FoxO1的巨噬细胞具有更强的促肿瘤生长效应。2.巨噬细胞在低氧状态下的MHC-Ⅱ分子表达水平与FoxO1相关。我们发现在低氧的肿瘤区域,巨噬细胞上的MHC-Ⅱ分子表达降低;与之相对应的是,在低氧环境刺激下,FoxO1的表达降低。通过验证FoxO1对于Ciita的转录调控后显示,FoxO1可以直接促进Ciita的表达,从而促进MHC-Ⅱ的表达。表明在肿瘤局部环境中,巨噬细胞的抗原递呈功能降低与FoxO1的下降密切相关。3.Fox01的缺失参与更多的细胞募集到肿瘤区域。在肿瘤接种小鼠体内,存在着大量的髓样细胞,并且具有较低的FoxO1表达水平。这些髓样细胞可以增加骨髓中CCR2阳性细胞的比例,也增加了在肿瘤中巨噬细胞的比例,从而促进肿瘤的生长。4.PTX调控巨噬细胞FoxO1上调参与抑制肿瘤。我们利用纳米材料包裹的方式进行PTX的递送,体内实验可以观察到明显的肿瘤抑制效果,并且发现了 PTX能够上调巨噬细胞中的FoxO1表达上调,表明通过纳米材料递送药物逆转巨噬细胞的功能,能够有效地抑制肿瘤的生长,帮助肿瘤的治疗。总结来说,肿瘤中的巨噬细胞依赖FoxO1来维持其对于肿瘤的杀伤作用,一旦FoxO1在低氧环境下表达降低,则相应地会促进巨噬细胞的M2型极化状态,降低MHC-Ⅱ分子表达,从而降低巨噬细胞的抗原提呈能力,并招募更多的巨噬细胞到肿瘤中。在实际的肿瘤治疗中,可以通过逆转FoxO1的蛋白表达水平促进更为有效的肿瘤治疗。
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R73-36

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