基于药物基因组学的拉莫三嗪治疗中国南方癫痫患者的个体化用药研究

发布时间：2017-12-08 07:25

  本文关键词：基于药物基因组学的拉莫三嗪治疗中国南方癫痫患者的个体化用药研究

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【摘要】：研究背景及目的癫痫是最常见的慢性神经系统病变之一。拉莫三嗪(LTG)是新一代常用抗癫痫药,常和丙戊酸(VPA)联用或单用于成人、儿童各类癫痫。但LTG存在药动学、药效学个体差异大的现象,给药剂量难把握。药物基因组学研究显示,遗传因素是影响药物药动学、药效学的重要因素。目前国内外有关LTG遗传多态性的研究主要集中在药物代谢酶(UGT1A4、UGT2B7)和转运体(P-gp蛋白)上。仍缺乏LTG完整的药动-药效通路的基因多态性研究,且目前相关基因多态性对LTG浓度、疗效的影响尚无定论。群体药动学(PPK)模型是目前能够量化个体化给药的方法之一。但目前尚无纳入遗传因素影响的中国癫痫患者的LTG-PPK研究报道。目前仍缺乏指导LTG个体化给药的有效手段。因此,本研究将探讨LTG药动-药效通路上的遗传因素(UGT1A4 142TG、UGT1A4 70CA、UGT2B7 C-161T、UGT2B7 G211T/A、UGT2B7 T-430C、UGT2B7 A-900G、MDR1 C3435T、MDR1 C1236T、MDR1 G2677A/T、ABCG2 G-1592A、HTNF1α C51G、HNF4α T-136C、SCN1A G3199A 和 SCN2A G56A)以及非遗传因素(体重、性别、年龄、合并用药等)对LTG血药浓度、疗效的影响,构建浓度预测方程;并揭示癫痫儿童LTG的有效血药浓度;建立纳入遗传因素和非遗传因素的PPK模型,最终为中国南方癫痫患者的个体化用药提供量化科学依据。方法1、建立LTG血药浓度的液质联用(HPLC/MS/MS)检测方法,并对其进行方法学验证。2、采用PCR-RFLP法和MALDI-TOFMS法检测基因型,计算基因型频率;并与其他种族人群的发生率比较。3、采用卡方检验、非参数检验、相关分析、多重线性回归分析、Logistics回归分析等方法,探讨非遗传因素和遗传因素对LTG稳态血药浓度、疗效的影响,构建浓度预测方程,揭示LTG的有效血药浓度。4、采用NONMEM软件对LTG血药浓度等数据进行拟合分析与参数估算,建立PPK模型。结果1、建立了检测LTG的HPLC/MS/MS方法,方法学验证符合要求。药物相互作用研究显示:合用丙戊酸或卡马西平对LTG的浓度影响较大。2、裰痫患者 UGT1A4、UGT2B7、MDR1、ABCG2、HNF1α、HNF4α、SCN1A和SCN2A各基因型分布情况符合Hardy-Weinberg平衡,且各SNPs的发生频率与日本人、高加索人存在显著的种族差异。3、成人癫痫患者单用LTG时:(1)CUGT2B7-430的C等位基因携带者较T等位基因携带者LTG浓度高(p=0.03)。UGT2B7-900的GG及GA型患者较AA型患者LTG浓度高(p=0.037)。(2)年龄越小,LTG浓度越低,所需的维持剂量越大(p=0.001,r=0.298)。(3)建立了单用LTG的浓度预测方程,如下:C=3.512+0.02*dailydose-0.057*weight+0.024*age-0.347*UGT2B7 A-900G(其中,UGT2B7 A-900G 的 AA 和 GA 型为 1,GG 型为 0)。4、儿童癫痫患者合用LTG和VPA时:(1)UGT1A4 142TT 型的患儿比UGT1A4 142TG、UGT1A4 142GG 的 LTG 浓度都低(p=0.001)。(2)年龄越小,LTG浓度越低,所需的维持剂量越大(p=0.002,r=0.225)。VPA浓度越高,LTG浓度越高,所需的维持剂量越小(p=0.001,r=0.3)。(3)建立了联用VPA时,LTG的浓度预测方程,如下:C=0.794+0.03*dailydose-0.057*weight+0.010*VPAconcentration+0.532*UGT1A4142TG(其中,UGT1A4 142TG 的 TT 型为 0,TG 和 GG 型为 1)5、儿童癫痫患者合用LTG和VPA时:(1)年龄越小、体重越轻,其疗效相对差(p=0.023,p=0.027)。男性较女性更易获得较好疗效(p=0.048)。(2)LTG-CDR与疗效相关(p=0.031),LTG有效血药浓度大于2μg/ml。6、建立了 LTG的PPK模型。结果显示:VPA、利福平(RFP)是影响LTG清除率的因素。最终模型方程如下:CL = θ1 ·(1-θ4 · VPA)·(1 + θ5 · RFP)· eω1 V = θ2 · eω2 Ka=θ3结论1、建立了检测LTG的HPLC/MS/MS方法,该方法适用于癫痫患者LTG血药浓度的药动学研究。2、构建了成人患者单用LTG时的LTG浓度预测方程,可用于个体化给药。3、构建了儿童患者合用LTG和VPA时的LTG浓度预测方程,可用于个体化给药。4、儿童患者合用LTG和VPA时:年龄、体重和性别都影响疗效;LTG有效血药浓度大于2 μg/ml。5、建立了 LTG的群体药动学模型,VPA、RFP是影响LTG清除率的重要因素。该模型有代表性,可用于个体化给药。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R742.1

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