股骨头坏死中的炎性细胞因子的临床相关研究

发布时间：2017-12-10 16:13

  本文关键词：股骨头坏死中的炎性细胞因子的临床相关研究

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【摘要】：背景:炎性细胞因子在许多疾病中的作用都已经得到了认知,因此成为了认识疾病的病理生理过程的重点研究内容。研究成果转化出的针对炎性细胞因子的干预性治疗也取得了显著的效果,特别是在循环或局部的炎性细胞因子明显增高的疾病中,例如在类风湿关节炎和骨性关节炎中。但是在股骨头坏死的研究领域中,炎性细胞因子相关的文献报道却并不多。在笔者回顾文献过程中,先后发现了以下几个存在研究价值并且可以通过临床样本来研究的问题:第一个问题是关于白细胞介素(IL)-33在塌陷前期股骨头坏死的局部和外周循环表达水平的关系,以及局部的表达水平与疾病分期的相关性。以往的横向临床研究表明,外周血中IL-33的水平在塌陷前期和塌陷后期有明显差异。最近的研究也再次证实了外周血中的IL-33水平和坏死分型的相关性。但以上研究都明确指出了局部表达和外周循环水平的关系尚未证实,同时作为IL-33在股骨头坏死进程中起到作用的重要证据,IL-33在股骨头坏死局部的表达是否与疾病分期相关也需要证实。第二个问题是关于塌陷前期股骨头坏死中的炎性细胞因子和软骨代谢的关系。以往研究认为,股骨头坏死的关节即使是在未出现明显塌陷之前,也存在着较高的软骨代谢标志物的水平,因此推测机械因素外的原因导致软骨的退变。最近的研究结果提示在塌陷早期关节液内存在着多种炎性细胞因子,且水平要高于骨性关节炎。炎性细胞因子和关节软骨退变的关系在早期骨性关节炎的研究中早已证实。由此假设,塌陷前期也有炎性细胞因子的存在,以及炎性细胞因子和软骨代谢的可能存在相关性,塌陷前期的股骨头存在关节软骨的退变。第三个问题是关于股骨头坏死中脂肪因子水平对于炎性细胞因子及软骨代谢水平的影响。在前一部分的研究中发现了炎性细胞因子和软骨代谢水平在同样分期的患者中存在着较大的差异。脂代谢障碍在股骨头坏死患者中较为常见,而在骨性关节炎的研究中也明确了脂代谢障碍相关的脂肪因子对于炎性细胞因子和软骨代谢水平的影响。股骨头坏死中的脂肪因子水平相对于骨性关节炎中的水平有哪些异同,脂肪因子对于炎性细胞因子和软骨代谢水平的影响是否也存在于股骨头坏死的关节内还未证实。针对以上三个问题,设计了三个部分的研究:第一部分是“il-33在塌陷前期股骨头坏死中的表达及其与影像学分期的相关性研究”;第二部分是“炎性细胞因子在塌陷前期股骨头坏死中的表达及其与软骨代谢的相关性研究”;第三部分是“脂肪因子在股骨头坏死中的表达及其与炎性细胞因子和软骨代谢的相关性研究”。方法:第一部分:选取塌陷前期的股骨头坏死患者,获得外周血、骨髓穿刺液以及髓内组织。使用酶联免疫吸附测定试剂盒测量外周血和骨髓穿刺液中il-33的水平。比较外周血和骨髓穿刺液中il-33的差异并分析二者之间的相关性。观察不同分期髓内组织的死骨和破骨细胞情况,并分别在外周血和骨髓穿刺液中比较不同分期中il-33水平的差异。第二部分:选取塌陷前期的股骨头坏死患者,获取患者的外周血和关节液,使用酶联免疫吸附测定试剂盒测量外周血和关节液中il-6、il-1β、il-17、肿瘤坏死因子(tnf)-α,以及基质金属蛋白酶(mmp)-3、mmp-13、金属蛋白酶抑制因子(timp)-1和ii型胶原交联c端肽(ctx-ii)的水平。留取行关节置换术的ii期患者的股骨头样本观察关节软骨退变的情况。比较塌陷前期和塌陷期以及各种因子水平的差异,并评估塌陷前期股骨头的关节软骨的退变情况。第三部分:利用第二部分剩余的外周血和关节液样本,使用酶联免疫法测定脂联素(adiponectin)、瘦素(leptin)和可溶型瘦素受体(solubleleptinreceptor,sob-r)的水平。根据来源于膝关节骨性关节炎中相关因子的数据,比较股骨头坏死和骨性关节炎中adiponectin、leptin和sob-r在外周血和关节液中的分布情况以及关节液中有效的leptin的水平(指的是总leptin和sob-r的比值)。分析adiponectin、leptin和有效leptin的水平和第二部分中已测得的il-6、mmp-13和ctx-ii的水平的相关性。结果:第一部分:在来源于同一患者的外周血和骨髓穿刺液中,骨髓穿刺液中的il-33水平高于外周血中的水平,并趋向于有统计学差异,二者趋向于存在显著性的中等相关性。相对于i期的髓内组织,ii期有着更多的空骨陷窝、炎细胞浸润和更多的破骨细胞。在外周血中(无i期数据),iib期的il-33水平显著性的高于iia期;在关节液中,ii期的水平可能高于i期;在骨髓穿刺液中,il-33在各个分期的中位值呈现出随着分期的递进逐渐升高的趋势。第二部分:il-6在关节液的水平高于外周血;il-1β、il-17、tnf-α在外周血和关节液中未见广泛的表达;mmp-3、timp-1和ctx-ii在关节液中的水平要高于外周血的水平,而MMP-13的水平在外周血和关节液中无明显差异。在关节液中,所有因子在II期和III期之间未见明显差异。在II期的关节软骨中就存在软骨基质减少和特异性降解酶表达等退变的表现。第三部分:股骨头坏死中的adiponectin和sOB-R的水平在外周血中高于关节液中;leptin在二者之间没有明显差异。相比于骨性关节炎,adiponectin和leptin在股骨头坏死的关节液内分布没有差异,sOB-R在股骨头坏死的关节中分布的更多,但关节液中有效的leptin没有明显差异。股骨头坏死关节液中的adiponectin和IL-6存在正相关。结论:第一部分:塌陷前期股骨头坏死的局部的IL-33水平和股骨头坏死的分期相关;外周循环中的IL-33可能来源于坏死局部,进一步提示IL-33作为股骨头坏死的生物学标志物的可能性。第二部分:相对于塌陷期,塌陷前期股骨头坏死的关节腔内存在着同样水平的IL-6和软骨代谢;塌陷前期的股骨头在坏死区内的关节软骨存在以基质减少为主要表现的软骨退变情况。第三部分:股骨头坏死关节液中adiponectin和leptin的表达水平同骨性关节炎无明显差异。股骨头坏死关节内的adiponectin水平可能影响IL-6水平。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R681.8

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