纳米材料在乳腺癌诊断和治疗中的应用

发布时间：2017-12-13 06:45

  本文关键词：纳米材料在乳腺癌诊断和治疗中的应用

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【摘要】：随着生活质量的提高,人们越来越意识到身体健康的重要性。但癌症作为严重威胁人类生命和健康的疾病,一直是医疗和科研人员努力攻克的难题。对于全球女性来说乳腺癌是发病率最高的癌症,若能对不同亚型的乳腺癌进行即时性诊断和针对性治疗则可有效延长病患的生命长度、改善病患的生存质量,因此针对乳腺癌进行相关研究有重大的实际临床意义。近年来,纳米材料作为生物成像探针和药物载体已引起广泛关注,如何借助纳米材料自身的特点和优势解决生物医学难题,是纳米科学研究领域中的一个热门方向----纳米生物医学。目前纳米生物医学的研究主要集中在疾病的诊断和治疗两方面。本论文以不同亚型的乳腺癌为研究对象,设计和构建了荧光示踪剂和药物传输系统,用于活体中不同乳腺癌亚型的筛选和耐药型乳腺癌的治疗。具体包括以下四方面的工作：1、高性能、长效和无创的荧光示踪剂活体中筛选HER2过表达的乳腺癌亚型活体中高效、无创筛选异质瘤亚型对于癌症的诊断和即时治疗具有重要意义。因此,我们设计了一种近红外荧光示踪剂来智能识别HER2过表达的细胞及肿瘤组织。该示踪剂由几部分组成,其中EP-1045Y抗体可以特异性结合HER2蛋白受体,将其通过聚组氨酸自组装在近红外发射的CdSeTe/CdS/ZnS QDs表面后,再吸附黑洞猝灭剂3(BHQ3)将QDs荧光猝灭。当EP-1045Y结合MCF-7细胞表面过表达的HER2蛋白受体后,BHQ3脱落,QDs荧光恢复。该示踪剂不但能从混合细胞中识别HER2过表达的MCF-7细胞,还能在种有两种不同亚型乳腺癌的裸鼠中快速、准确的筛选出HER2过表达的亚型。该示踪剂的设计为探索更多种类癌症亚型的筛选提供了很好的思路。2、归巢透膜小肽修饰的胶体介孔二氧化硅负载表没食子儿茶素没食子酸酯作为药物释放系统活体中治疗乳腺癌化疗是借助化学药物来抑制癌细胞的增殖、入侵和转移的癌症治疗方法,但化疗不但消灭癌细胞,对正常细胞也有很大损伤。因此,应大力研制和提取无副作用的抗癌药物。表没食子儿茶素没食子酸酯(E GCG)是绿茶的主要活性成分,在抗癌及DNA保护方面具有很好的药用价值。然而,如果直接口服的话,EGCG在体内会很快的代谢掉。因此,我们设计了一个药物释放体系来负载EGCG从而增强EGCG在细胞及活体中的稳定性、靶向性及抗癌效果。该药物释放体系主要包括三部分：抗癌药物-——EGCG;药物载体——胶体介孔二氧化硅(CMS)；靶向配体——肿瘤归巢细胞透膜肽(peptide)。根据CCK-8实验、共聚焦成像、细胞周期分析和、Vestern blot实验结果,我们可以得出以下结论：将EGCG负载在CMS及CMS@peptide中可增强EGCG的抗癌效果。活体实验中,CMS对荷瘤小鼠没有明显的影响,但CMS@peptide@EGCG对肿瘤的抑制率高达89.66%。组织切片的H＆E染色显示所有实验组的动物都没有出现组织损伤。以上结果证明EGCG是一种高效、无副作用的抗癌药物,CMS@peptide可以通过靶向聚集和定点释放很好的促进EGCG对乳腺癌的治疗效果,因此CMS@peptide作为药物传递系统的载体具有极大的应用前景。3、通过透明质酸酶引发抗癌药物与siRNA从级联靶向纳米粒子中释放用于治疗耐药型乳腺癌在治疗结缔组织生长因子(CTGF)过表达的乳腺癌时,细胞耐药性的存在使化疗方法的治疗效率下降。我们以乳腺癌归巢透膜小肽(PEGA-pVEC)和透明质酸(HA)为靶向介质以及摇铃型介孔氧化硅(rmSiO2)为框架设计了一种新颖的级联靶向纳米粒子(HACT NPs)用于siRNA与抗癌药物的靶向释放,以克服CTGF过表达乳腺癌细胞的耐药性从而提高抗癌药物的疗效。该纳米粒子首先通过PEGA-pVEC小肽的诱导选择性地在血管富集,再由另一种靶向试剂HA借助受体介导的胞吞引发级联反应,此设计比单一靶向配体载体具有更强的体内靶向肿瘤的能力。而另一方面,HA壳层有效防止了药物传递过程中治疗药物的泄露,进入细胞溶酶体后通过透明质酸酶(HAase)的作用HA发生降解,确保靶细胞内药物的可控性释放：同时释放出的siRNA用于沉默相应的耐药基因(CTGF),进而促进Dox诱导的细胞凋亡。级联靶向介质(PEGA-pVEC和HA)促进了活体中耐药型乳腺癌的精准治疗,而且将siRNA包封到化疗药物传递体系中为耐药型癌症的治疗提供了一条有效途径。4, EGCG 和 siRNA通过自组装形成的纳米凝胶用于耐药型乳腺癌的治疗基因疗法对治疗多种人类基因组疾病具有很大潜力,尤其在与化学治疗结合的情况下。然而,设计药物传递系统(DDSs)的时候需要认真考虑载体的种类和剂量,高剂量的载体由于代谢不良和体内残留会引发机体毒性。如果治疗基因直接通过价键与药物结合形成治疗复合物,从而不需要载体的话则从根本上解决了该问题。在这里我们用表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和siRNA通过连续、简单的自组装方式形成了一个纳米凝胶用来治疗耐药性的三阴乳腺癌(TNBC)。该纳米凝胶是一种核壳结构,siRNA先与鱼精蛋白硫酸盐形成纳米复合物,EGCG再通过与siRNA的结合负载到复合物上形成核,随后包覆一层透明质酸(HA)形成壳。纳米凝胶对MDA-MB-231细胞(TNBC细胞)的半抑制率浓度为10.58μg/mL,相对单独EGCG的细胞毒性有15倍增强。在纳米凝胶表面修饰特异性的肿瘤靶向配体进行活体实验,负载siRNA 和 EGCG的纳米凝胶对嫁接MDA-MB-231肿瘤的荷瘤小鼠比单独的EGCG具有更好的肿瘤选择性和生长抑制。总的来说,该设计提供了一个普适性的方法用于传递药物和治疗基因。
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R737.9;TB383.1

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本文编号：1284131