中间神经元酸敏感离子通道1a在癫痫发生发展中的作用机制

发布时间：2017-12-15 00:09

  本文关键词：中间神经元酸敏感离子通道1a在癫痫发生发展中的作用机制

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【摘要】：研究背景及目的:癫痫作为一种常见的慢性神经系统疾病,由多种不同病因引发的脑部神经元高度同步化异常放电所致。抗癫痫药物(AEDS)治疗是目前最主要的疗法,但仍有近30%的癫痫患者其症状无法得到有效控制。近年来基于动物或细胞癫痫模型上的研究均表明酸敏感离子通道1a(ASIC1a)在癫痫的发生及发展中发挥着重要的作用,其中部分研究认为ASIC1a促进了慢性癫痫的发生,而其他研究则相反地认为ASIC1a有助于癫痫发作的终止。本研究基于外科临床手术标本,对ASIC1a在癫痫病灶中间神经元上的作用进行了探索,以期为癫痫发生及发展的机制提供更强有力的证据,同时也为抗癫痫治疗提供新的视角和靶点。材料及方法:本研究通过了浙江大学医学院附属第二医院医学伦理委员会评审,纳入6名原发性颞叶癫痫患者和3名继发性癫痫患者作为癫痫组,另纳入4名因外伤或肿瘤行切除性手术的患者作为对照组。首先,通过蛋白质免疫印迹技术比较癫痫组和对照组之间ASIC1a蛋白表达量的差异。其次,在成功地建立适用于膜片钳实验研究的人脑原发性颞叶癫痫脑片模型后,通过降低脑片灌流液pH值或加入PcTx1以分别激活或特异性阻断ASIC1a通道,研究了ASIC1a对癫痫组织中抑制性中间神经元电生理活动的作用和影响。结果:(1)癫痫患者病灶组织中ASIC1a蛋白表达量低于正常人脑组织。而原发性癫痫组织和继发性癫痫组织之间ASIC1a蛋白表达量虽有差异,但无统计学意义。(2)仅在原发性颞叶癫痫患者病灶组织中发现,阻断ASIC1a通道将下调FS抑制性中间神经元对电流刺激的敏感性。(3)阻断ASIC1a通道将显著降低人脑组织中FS抑制性中间神经元的动作电位频率,但该作用效果在原发性颞叶癫痫中被削弱。(4)阻断ASIC 1 a将显著提升FS抑制性中间神经元动作电位的阈值,但对动作电位的幅度和后超极化深度没有影响。(5)ASIC1a显著地增加了原发性颞叶癫痫组织中FS抑制性中间神经元自发性动作电位的发放。结论:与正常组织相比,癫痫组织中ASIC1a蛋白存在明显下调。在原发性颞叶癫痫中,ASIC1a能够上调患者脑内FS中间神经元的敏感性、固有兴奋性和自发性放电,并降低其动作电位的阈值。本研究的结果提示,癫痫的发生发展可能与ASIC1a表达的下调以及其在抑制性中间神经元上的功能障碍有关,而ASIC1a在抑制性中间神经元上的激活可能有助于患者癫痫发作的终止。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R742.1

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