担载氯己定的银纳米抗菌剂的抗菌作用和安全性研究

发布时间：2017-12-18 08:40

  本文关键词：担载氯己定的银纳米抗菌剂的抗菌作用和安全性研究

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【摘要】：在诸多抗菌剂中,银(Silver,Ag)的使用已经有千年的历史。作为抗菌能力最强的金属,银具有广谱的抗菌性、高效率的杀菌作用以及不易产生抗药性等优点,被广泛应用于医学和食品等领域。氯己定(Chlorhexidine,CHX)也是一种临床常用的杀菌剂,由于其广谱的杀菌性、较低的耐药性和较好的生物安全性,常用于皮肤或口腔感染的治疗。目前,严峻的耐药形势使得联合用药成为了主流的抗菌策略,研究证实银离子和氯己定的联合给药可以显著提高抗菌效果。但银离子和氯己定给药具有靶向性差、毒副作用大等缺点,限制了其临床应用。因此,需要根据细菌的酸性微环境设计一个共载银离子和氯己定的可控的药物递送系统,使其具备较高的载药率和包封率,并且具有良好的靶向性和生物安全性。更重要的是制备出在运输过程中不释放或少释放杀菌剂,而在到达靶部位后通过响应酸性微环境的刺激而快速大量地释放出杀菌剂。近年来,随着纳米科技的不断发展,纳米医学作为纳米科技和生物医学的结晶,已成为当前最具有转化潜力的医学交叉学科,也为开发高效低毒的药物递送系统提供了新材料和新方法。本论文针对银和氯己定联合抗菌应用中所遇到的靶向性差和安全性低这两大挑战,利用介孔二氧化硅纳米粒子表面易修饰、分散性好、安全性高等优点,构筑可环境响应性释放银离子和氯己定的纳米抗菌剂,研究该纳米抗菌剂在联合抗菌方面的应用并评价其生物安全性。在第二章中,通过改良的溶胶-凝胶法制备出纳米级精确可控的氨基化介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs-NH2)。MSNs呈球状,形貌均一,分散性较好,粒径约为105.3 nm,Zeta电位为+19.8 m V。其比表面积、孔容积和孔径分别为533.5m2/g、1.23 cm3/g和5.6 nm。随后以银氨溶液([Ag(NH3)2]+)为银源,介孔二氧化硅纳米粒子表面的氨基和乙醇溶液为还原剂,在超声条件下制备出纳米级精确可控的负载纳米银的介孔二氧化硅纳米粒子(Ag-MSNs)。Ag-MSNs分散性好、形貌均一,粒径约为123.7 nm,Zeta电位为+37.5 m V,其中纳米银颗粒以单质的形式均匀、密集地分布于介孔二氧化硅载体表面,其比表面积、孔容积和孔径分别为359.1 m2/g、0.91 cm3/g和3.0 nm,是小分子抗菌剂的理想载体。在第三章中,通过制备羧基修饰的负载纳米银的介孔二氧化硅纳米粒子(Ag-MSNs-COOH),并利用羧基的负电性通过静电吸附作用结合正电性的氯己定,从而实现氯己定的担载。该担载氯己定、负载纳米银的介孔二氧化硅纳米粒子(Ag-MSNs@CHX)具有较好的分散性,其平均粒径分别为165.8 nm,Zeta电位为+8.2 m V。证实在酸性条件下Ag-MSNs@CHX中氯己定和银离子的释放量和释放速率均显著高于中性条件,符合p H响应性释放的特性,为其发挥协同抗菌能力奠定了理论基础。在第四章中,证实高浓度Ag-MSNs@CHX可呈剂量依赖性地抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长,其对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的MIC分别为25μg/m L和12.5μg/m L,对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的MBC分别为25μg/m L和12.5μg/m L,表明Ag-MSNs@CHX对革兰氏阴性菌的抗菌作用强于革兰氏阳性菌。进一步证实Ag-MSNs@CHX对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌生长的抑制作用强于同等浓度的Ag-MSNs、CHX和MSNs,且Ag-MSNs@CHX对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的FIC分别为0.75和0.625,表明Ag-MSNs@CHX的联合抗菌作用为叠加作用。在第五章中,证实高浓度Ag-MSNs(50μg/m L)可轻微降低NIH-3T3和HUVEC细胞的活性,而MSNs对这两种细胞的活性均无明显影响。Ag-MSNs@CHX可显著降低CHX或银离子的细胞毒性作用。MSNs无明显溶血现象,而Ag-MSNs在高浓度的条件下(50μg/m L)具有一定的溶血性。口服给予MSNs(50 mg/kg)对ICR受试小鼠的体重、血液学、血清生化学和组织形态学指标无明显影响。口服给予Ag-MSNs(50 mg/kg)可轻微降低受试ICR小鼠的体重,而对小鼠血液学、血清生化学和组织形态学指标无显著影响,表明MSNs和Ag-MSNs具备了较好的生物相容性,具备用于后续临床治疗的潜力。综上所述,本论文通过构筑介孔二氧化硅纳米粒子实现了纳米银和氯己定的共载,该纳米抗菌剂具有p H响应性释放银离子和氯己定的特性,从而实现对革兰氏阳性菌和阴性菌的联合抗菌作用,并具有较好的生物相容性。本论文不仅为简便低廉、高效低毒的抗菌剂的研发提供了新材料,亦为银和氯己定联合抗菌策略提供了新方法。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R783.1

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本文编号：1303541