27抑制血小板破坏和地西他滨促进血小板生成的作用及机制研究

发布时间：2017-01-11 15:28

  本文关键词：ITP中IL-27抑制血小板破坏和地西他滨促进血小板生成的作用及机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

《山东大学》 2015年

ITP中IL-27抑制血小板破坏和地西他滨促进血小板生成的作用及机制研究

周海  

【摘要】：免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)是一种以血小板减少伴皮肤黏膜出血为特点的获得性自身免疫性出血性疾病,占所有出血性疾病的1/3。其发病机制主要包括(1)体液免疫异常和细胞免疫异常共同介导的血小板破坏过多；(2)自身免疫紊乱引起的巨核细胞成熟障碍和血小板生成不足。因此,ITP的治疗方案选择主要包括抑制血小板破坏和促进血小板生成释放两个方面。除血小板抗体介导的网状内皮系统对血小板的清除外,细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)可以通过直接杀伤血小板参与ITP发病。研究发现,发病期ITP患者CD3+T细胞内细胞毒作用相关基因的表达明显高于缓解期ITP患者和正常对照,说明细胞介导的细胞毒性在ITP的发病中具有重要作用。随后,体外实验研究证实ITP患者的CTL可以直接杀伤自身血小板,诱导血小板破坏增加。因此,抑制CTL介导的血小板破坏对ITP的治疗可能具有重要的临床意义。白细胞介素-27 (interleukin-27, IL-27)是一种具有多重调控作用的异源二聚体细胞因子,主要由激活的抗原递呈细胞分泌。有研究证实IL-27能够在自身免疫性疾病中发挥抑制炎症的作用,从而缓解病情。IL-27有可能通过抑制CTL细胞毒作用进而减少ITP血小板破坏。研究显示许多自身免疫性疾病存在基因组DNA异常甲基化,且这种异常的甲基化参与自身免疫性疾病的发病。ITP作为一种自身免疫性疾病,同样存在DNA甲基化异常,针对DNA甲基化的治疗有望为ITP的治疗开辟新的领域。地西他滨(decitabine, DAC)是一种胞嘧啶类似物,是特异的DNA甲基化转移酶抑制剂,用于治疗骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)。国外多项临床试验研究结果证实地西他滨可有效改善MDS患者的总反应率、总生存率及生存质量,尤其在升高血小板方面具有显著疗效。最近有研究发现小剂量地西他滨能够通过促进巨核细胞成熟和血小板释放两个方面提升血小板数目,且前者可能与巨核细胞中DNA去甲基化有关。DNA去甲基化治疗有可能通过调控巨核细胞成熟和凋亡等作用调节血小板的生成和释放。我们将重组人IL-27加到体外CTL与自身血小板共孵育的培养体系中,发现部分ITP患者的CTL能够直接诱导自身血小板凋亡,这种杀伤作用是颗粒酶B依赖性的。IL-27可以通过抑制颗粒酶B进而减少CTL对血小板的破坏。IL-27对CTL细胞毒性的抑制作用对某些复发／难治性ITP患者的治疗具有重要的临床意义,有可能开辟ITP治疗研究的新领域。另外我们在体外分离培养脐血来源的CD34+细胞,加入不同浓度的地西他滨,通过检测培养体系中巨核细胞和血小板数量,多倍体巨核细胞的比例及巨核细胞凋亡等确定地西他滨的最佳作用浓度。在培养体系中加入10%的ITP患者或正常健康对照血浆及最佳浓度的地西他滨,通过检测上述指标观察地西他滨对ITP血浆抑制巨核细胞成熟、凋亡和血小板生成的影响。我们发现低剂量地西他滨能够有效改善部分ITP患者血浆导致的巨核细胞成熟、凋亡障碍及血小板生成不足。地西他滨通过降低巨核细胞中肿瘤坏死因子相关性凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)启动子区甲基化水平增加TRAIL表达,并能促进巨核细胞成熟和血小板释放。低剂量地西他滨促进巨核细胞成熟和血小板释放的作用可能对ITP的治疗有益,为去甲基化药物用于治疗血小板减少性疾病提供理论依据。第一部分：IL-27抑制ITP患者CTL杀伤自身血小板的作用及机制研究目的：研究IL-27对ITP患者CTL杀伤自身血小板作用的影响,并探讨其可能的机制。方法：收集38例ITP患者和12例正常对照的外周血,分离血浆、血小板和外周血单个核细胞,应用CD8免疫磁珠分选CD8+T细胞。自身血小板与CD8+T细胞按照106/mL：105/mL的比例混合,加入CD3单抗和重组人IL-27,体外共培养4小时,收集细胞和上清。应用线粒体膜电位检测试剂盒(mitochondrial membrane potential assay kit with JC-1)检测血小板凋亡。酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunoadsorbent assay, ELISA)检测培养上清中颗粒酶A、颗粒酶B和穿孔素的含量。实时定量PCR检测CD8+T细胞中颗粒酶A、颗粒酶B、穿孔素、T-bet和eomesodermin (Eomes)的mRNA表达。改良单克隆抗体俘获血小板抗原技术(modified monoclonal antibody-specific immobilization of platelet antigens, MAIPA)检测ITP患者血浆中血小板自体抗体。颗粒酶B特异性抑制实验：应用颗粒酶B特异性抑制剂Z-AAD-CMK特异性抑制颗粒酶B的活性。结果：部分ITP患者CTL体外能够诱导自身血小板凋亡增多,且与患者血小板抗体无关。将正常对照CTL共培养的自身血小板凋亡(均数±2倍标准差,0.27%±0.43%)定义为正常范围,ITP患者CTL诱导的自身血小板凋亡高于正常范围上限值定义为CTL具有细胞毒性；ITP患者CTL诱导的自身血小板凋亡在正常范围内定义为CTL不具有细胞毒性。基于上述标准,将38例ITP患者分为两组：A组(细胞毒性组,23例)ITP患者CTL诱导的血小板凋亡显著高于正常对照(均数±标准差,3.32%±1.38% vs.0.27%±0.22%,P0.01)；B组(无细胞毒性组,15例)ITP患者CTL诱导的血小板凋亡与正常对照无显著差异(0.14%±0.38% vs.0.27%±0.22%,P=0.23)。A组和B组患者之间血小板抗体无差异,说明CTL和血小板抗体可能共同参与某些ITP患者的发病。IL-27能够显著抑制A组ITP患者CTL对自身血小板的杀伤。A组ITP患者血小板与CTL共培养后,血小板凋亡明显高于血小板单独培养的血小板自发凋亡(8.85%±2.49% vs.5.52%±1.58%,P0.01)；在培养体系中加入IL-27后,IL-27能够显著减少CTL对自身血小板的杀伤(5.79%±1.86% vs.8.85%±2.49%,P0.01)。B组ITP患者血小板与CTL共培养后,血小板凋亡无显著差异；加入IL-27后,血小板凋亡亦无明显改变。这些结果说明对于CTL显著杀伤血小板的部分ITP患者(A组),IL-27能够抑制CTL对自身血小板的破坏。A组ITP患者CTL体外诱导血小板破坏的作用是颗粒酶B依赖性的,IL-27能够通过抑制颗粒酶B进而减轻CTL的细胞毒作用。A组培养上清中颗粒酶B和穿孔素的含量明显高于对照组和B组,而三组间颗粒酶A的含量无差别。A组加入IL-27共培养后,上清液中颗粒酶B的含量明显降低,CTL中颗粒酶B的mRNA表达明显减少,但穿孔素的含量和mRNA表达无明显改变。为进一步验证颗粒酶B在CTL诱导血小板破坏中的作用,我们应用颗粒酶B特异性抑制剂Z-AAD-CMK抑制颗粒酶B的活性,发现Z-AAD-CMK能够阻断CTL对血小板的杀伤作用。说明CTL体外诱导血小板破坏的作用是颗粒酶B依赖性的,IL-27能够通过抑制颗粒酶B进而减轻CTL的细胞毒作用。结论：部分ITP患者CTL诱导自身血小板凋亡增多,且与患者血小板抗体无关。对于CTL能够显著杀伤血小板的部分ITP患者,IL-27可以通过抑制颗粒酶B进而减少CTL对血小板的破坏。IL-27抑制CTL细胞毒作用对某些复发／难治性ITP患者的治疗可能有益。第二部分：低剂量地西他滨促进ITP巨核细胞成熟和血小板生成的作用研究目的：通过观察低剂量地西他滨对ITP巨核细胞成熟、凋亡障碍和血小板生成不足的影响,探讨其用于促进ITP血小板生成的可能性。方法：收集42例ITP患者和20例健康正常对照的血浆。体外分离脐血来源的CD34+细胞,加入重组人血小板生成素、白细胞介素-3和干细胞因子在1mL SFEM无血清培养基中共培养,于第5天加入不同浓度(0-200 nM)的地西他滨,继续培养8-10天后,流式细胞术检测培养体系中巨核细胞和血小板数量、多倍体巨核细胞的比例及巨核细胞凋亡等确定地西他滨的最佳作用浓度。上述培养体系中加入10%的ITP患者或正常对照的血浆,于第5天加入最佳作用浓度的地西他滨,继续培养8-10天后,检测培养体系中生成的巨核细胞和释放的血小板数量、巨核细胞中多倍体巨核细胞的比例及巨核细胞凋亡情况。利用流式细胞术、实时定量PCR和Bisulfite Sequence PCR (BSP)等检测巨核细胞凋亡相关分子(Bcl-xL、Bcl-2、TRAIL、Caspase等)的表达及某些有差异表达基因的启动子区甲基化水平的改变。结果：地西他滨能够在体外促进巨核细胞成熟和血小板生成,并呈剂量依赖性。地西他滨体外促进巨核细胞成熟和血小板释放的最佳作用浓度是10nM,该浓度培养体系中巨核细胞和血小板数目、多倍体巨核细胞的比例均高于其他浓度。当浓度大于50 nM时,地西他滨对巨核细胞具有毒性作用,表现为巨核细胞凋亡增加但血小板生成减少,即巨核细胞发生未成熟无效凋亡。低剂量地西他滨能够促进正常对照和部分ITP巨核细胞成熟和血小板生成释放。与正常对照血浆孵育体系中生成的巨核细胞数量相比,22例ITP患者血浆孵育下生成的巨核细胞数量明显升高(均数±标准差,7.70±0.93×105vs.5.60±0.55×105,P0.01),定义为A组；12例ITP患者血浆孵育下生成的巨核细胞数量明显减低(3.06±0.56×105vs.5.60±0.55×105,P0.01),定义为B组；另外8例ITP患者血浆孵育下生成的巨核细胞数量与正常对照无显著差异(5.47±0.39×105vs.5.60±0.55×105,P=0.65),定义为C组。A组和B组血小板数目均显著低于对照组(A组vs.对照组,2.65±0.48×104vs.4.34±0.73×104,P0.01；B组vs.对照组,2.55±0.49×104 vs.4.34±0.73×104,P0.01)；C组血小板数目低于对照组(3.77±0.68×104 vs.4.34±0.73×104,P=0.07),但不具有统计学差异。10 nM地西他滨能够显著增加正常对照组和A组培养体系中生成的巨核细胞和释放的血小板数目、巨核细胞中多倍体巨核细胞的比例及巨核细胞凋亡,但对B组和C组无明显作用。这些结果说明,低剂量地西他滨对巨核细胞分化正常的对照组和巨核细胞生成增多的A组具有促进巨核细胞成熟和血小板生成的作用；但是对巨核细胞来源减少的B组和C组不具有纠正巨核细胞和血小板减少的作用。》低剂量地西他滨能够通过降低巨核细胞TRAIL启动子区甲基化水平促进TRAIL表达增加。培养体系中巨核细胞Bcl-2、Fas、Fas-L和Caspase-9的表达在正常对照组、A组、B组和C组之间无差异；TRAIL、Caspase-3、Caspase-8和Bcl-xL的表达在正常对照组、B组和C组之间无差异。A组培养体系中巨核细胞TRAIL, Caspase-3和Caspase-8的表达显著低于正常对照组,A组巨核细胞Bcl-xL的表达显著高于正常对照组。在加入10 nM地西他滨后,正常对照组和A组巨核细胞TRAIL的表达明显升高,而Caspase-3、Caspase-8和Bcl-xL的表达无明显变化。10 nM地西他滨对B组和C组上述相关分子的表达无明显作用。TRAIL基因启动子区包含一个CpG富集序列(长度240bp,含有7个CpG位点)。正常对照组和A组巨核细胞TRAIL启动子区CpG富集序列的甲基化水平在经过10 nM地西他滨处理后显著降低,巨核细胞TRAIL表达显著增加。由于TRAIL在造血过程中具有诱导巨核细胞发育和促进巨核细胞成熟的作用,因此DAC可能是通过降低巨核细胞TRAIL启动子区甲基化水平诱导TRAIL表达增加,进而促进巨核细胞成熟的。结论：地西他滨能够在体外促进巨核细胞成熟和血小板生成,并呈剂量依赖性。低剂量地西他滨通过降低巨核细胞TRAIL启动子区甲基化水平增加TRAIL表达,促进巨核细胞成熟和血小板生成,有效改善部分ITP患者血浆导致的巨核细胞成熟、凋亡障碍及血小板生成不足。低剂量地西他滨促进巨核细胞成熟和血小板生成的作用可能对某些血小板减少性疾病的治疗有益。

【关键词】：
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R558.2
【目录】：

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本文编号：236227