5-羟色胺受体在孤独症样大鼠中的作用及其机制

发布时间：2020-11-13 07:24

　　 孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorders:ASDs)是一类广泛性发育障碍,其核心症状主要表现为社会交往障碍、局限的兴趣与重复刻板行为(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅴ,DSM-Ⅴ)。目前,孤独症谱系障碍的发病率呈上升趋势,根据欧美国家的相关研究显示,1987年孤独症的患病率为0.58‰,到2014年,孤独症谱系障碍的患病率达到14.7‰,相当于68位儿童中即有1例孤独症患者(Makushkin,Makarov,Pashkovskiy,2019)。根据世界卫生组织估计,中国的孤独症患者可能已达到数百万。由于大部分孤独症患者自身缺乏生活自理的能力,需要家人和社会的照料,这给家庭和社会造成了很大的负担。世界各国也越来越关注孤独症患儿,对孤独症的研究也越来越受到重视。到目前为止,孤独症的发病原因尚不明确,大多数研究者认为孤独症是由遗传和环境共同或交互作用导致的。来自同卵双生子和异卵双生子的研究发现,孤独症同卵双生子的同病率为60%,异卵双生子的同病率为5%,这些研究表明遗传因素在孤独症的发病中具有重要的作用(Masi,DeMayo,Glozier,Guastella,2017)。另一方面,在一项包含192对双胞胎的研究中就发现,遗传因素在孤独症的发病中具有37%的解释率,而环境因素达到55%(Hallmayer et al.,2011),这表明了环境因素在孤独症的发病过程中也可能起着至关重要的作用。在环境因素方面,有研究发现脑器质性病变(如前额叶受损)、神经生化因素(如环境毒物汞、铅、砷)、孕产期病变(如妊娠期糖尿病)、感染(如孕期感染丙戊酸)及免疫(孕期感染病毒引起母体免疫反应)等多方面因素与孤独症的发病有关(Sandin et al.,2014)。由于孤独症的确切病因不清楚,因此对孤独症患者的治疗缺乏有效的“特异性”药物治疗。目前对孤独症的干预主要是通过日常的训练和行为干预来改善患者的一些社会适应能力和一定的自理能力。因此,尽快探明孤独症的病理机制,对于孤独症的预防、诊断和治疗都显得尤为迫切和重要。2013年,《精神疾病诊断与统计手册》第五版(DSM-Ⅴ)将DSM-Ⅳ描述的孤独症患者的三大特征改为两大特征:社会交往障碍;局限的兴趣和重复刻板行为(American Psychiatric Association,2013)。正常的社交行为对于个体的社会和环境适应具有重要作用,而孤独症患者由于其社交障碍导致很难融入群体,无法进行社会适应。虽然研究者对孤独症患者的社交缺陷行为进行了一些行为学方面描述性的研究,但是对于孤独症患者所表现的社交缺陷背后的机制仍然知之甚少,需要进一步的研究。重复刻板行为包括“专注于一个或多个刻板和受限的兴趣模式,无论是在强度上还是在焦点上都是异常的”。这通常表现为“物体固化”行为增强和“过度依恋喜爱的物体”。这种“物体固化”行为可能会干扰社会、情感和记忆功能,使孤独症各症状之间的关系复杂化。然而,导致孤独症这种“物体固化”行为增强的病理学机制仍然不清楚,需要进一步的探究。虽然以孤独者患者为研究对象是最直接的方法,但是由于直接以人为被试进行研究存在技术限制及道德伦理等方面的问题,利用动物模型进行前临床研究来探究孤独症的病理机制就显现了一些优势。由此可见,构建一个能够很好模拟孤独症的动物模型,在此基础上深入探究孤独症的病理学机制,是找到预防和治疗孤独症行之有效的方法。因此,本研究首先采用孕鼠暴露丙戊酸这种非遗传手段构建孤独症动物模型;然后,在验证其模拟孤独症的两个核心症状——社交缺陷和重复刻板行为(即“物体固化”行为)有效的基础上,从5-羟色胺发育异常的角度,探究了孤独症样大鼠5-HT受体表达异常的脑基础,最后采用操纵与干预方式探究了5-HT_(1A)受体对孤独症样大鼠两个核心症状的具体作用机制。给孕期大鼠暴露于丙戊酸(Valproate acid,VPA),其后代会表现出与孤独症患者类似的社交缺陷(T.SchneiderR.Przew?ocki,2005),但是,该方法是否能够模拟孤独症的另一个核心症状——重复刻板行为方面仍然需要进一步的研究。对于人类孤独症患者的研究发现,孤独症一般起病于3岁以前,并且会持续一生,而且伴随着时间的推进,孤独症患者的症状会越来越严重(Varghese et al.,2017)。利用孕期暴露丙戊酸构建的动物模型是否也会随着年龄的增加,症状越来越严重呢?针对这两个问题,研究一采用Schneider在孕鼠妊娠期第12.5天暴露丙戊酸诱导其子代产生孤独症样行为的方法构建孤独症模型。具体而言,研究一试图解决:(1)孕期暴露丙戊酸,在模拟孤独症的两个核心症状——社交缺陷和“物体固化”行为增强上是否是有效的;(2)利用丙戊酸产生的孤独症样大鼠在儿童期和青春期两个年龄阶段的症状是否随年龄增长发生变化。早在1961年,Schain和Freedman就发现孤独症患者5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)系统功能异常(SchainFreedman,1961)。临床发现大约三分之一的孤独症儿童外周血小板中5-羟色胺浓度很高(Nickl-JockschatMichel,2011)。因此,5-羟色胺系统异常可能是引起孤独症发病的一个原因。5-HT是一种重要的神经递质,可以调控动物的许多生理过程(比如,繁殖、情绪、攻击、痛觉、食欲血管收缩、激素释放等)。通过对这些生理功能的调节,进而对行为进行调节。5-羟色胺能系统几乎支配着大脑的所有区域。脑内5-HT的生物合成是以色氨酸(Tryptophan,TP)为前体。TP经色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase,TPH)作用下生成5-羟色氨酸(5-hydroxy trytophan,5-HTP),在5-THP脱羧酶(5-HTP decarboxylase,5-HTPDC)的作用下脱羧基而生成5-HT。胞浆中合成的5-HT被摄取(与5-HT结合蛋白结合)并存储于5-HT神经能终末的囊泡中。释放入突触间隙的5-HT与受体结合,进而发挥作用。中枢5-HT能神经元广泛分布在包括前额叶皮质在内的前脑,5-HT受体在大脑皮质、边缘系统和海马等区域广泛分布,参与大脑的多种认知功能。很多研究者认为5-HT受体功能可能与孤独症的发生有某种关联(N.Khatri,K.L.Simpson,R.C.S.Lin,I.A.Paul,2014)。5-HT受体在脑内共有14种亚型,孤独症患者脑内每一种受体亚型的表达是否异常仍然不清楚,需要进一步的研究。其中,5-HT_(1A)受体在脑内分布广泛,主要分布在脑干、额叶皮层、边缘系统,具有为大脑提供营养的作用(Burnet,Eastwood,Lacey,Harrison,1995)。5-HT_(2A)受体主要分布在许多前脑区域,特别是皮质区域、尾状核、伏隔核、海马,对于大脑突触连接可能起着重要的作用(Duman,Heninger,Nestler,1997)。5-HT_(2B)受体主要分布在小脑、侧中隔、下丘脑和杏仁核,可能具有调节5-HT促有丝分裂的作用,在社交行为中可能具有抗焦虑的作用(Bonhaus et al.,1995;Kursar,Nelson,Wainscott,Baez,1994;Loric,Launay,Colas,Maroteaux,1992)。5-HT_(2C)受体主要分布在脉络丛、皮质(嗅核、梨形核和扣带回)、边缘系统(伏隔核、海马、杏仁核)和基底节(尾状核、黑质)区域,激活该受体可引起包括运动不足、吞咽异常、焦虑和体温过高在内的行为反应(Koek,Jackson,Colpaert,1992)。内侧前额叶是与社会认知相关的大脑区域,被认为是孤独症患者的主要大脑功能异常区域之一(E.CourchesnePierce,2005;Krueger,Barbey,Grafman,2009),主要是由5-HT轴突支配,富含各种5-HT受体亚型,尤其是5-HT_(1A)受体和5-HT_(2A)受体(Arango,Underwood,Mann,2002;AzmitiaSegal,1978)。杏仁核涉及情绪和恐惧的调节、学习和记忆,以高度加工的形式接收大量的感觉输入(LeDoux,2003),并可对体感、视觉、听觉和所有类型的内脏输入做出反应。杏仁核兴奋性/抑制性平衡的破坏最近被认为是孤独症的一个原因(Marín,2012)。海马在学习和记忆功能中起着重要的作用,而社交行为和重复刻板行为也涉及到对于物体和社会性同伴的识别和记忆。由于目前尚不清楚孤独者患者脑内5-HT受体的表达是否出现异常,5-HT受体的表达异常与孤独症的症状是否有关,以及究竟哪些脑区的5-HT受体表达出现异常,因此在研究二中,选取了5-HT_(1A)、5-HT_(2A)、5-HT_(2B)、5-HT_(2C)表达相对丰富的内侧前额叶、海马、杏仁核进行了探究。具体而言,在研究一有效构建孤独症样大鼠动物模型的基础上,研究二中试图解决:孤独症样大鼠儿童期内侧前额叶、海马、杏仁核内5-HT_(1A)、5-HT_(2A)、5-HT_(2B)、5-HT_(2C)受体的表达是否异常。最后,结合研究二的结果,研究三从操纵与干预的角度出发,进一步探究激活或拮抗5-HT_(1A)受体对孤独症样大鼠两个核心症状——社交缺陷和“物体固化”行为的影响。在研究一中(实验一),采用Schneider在孕鼠妊娠期第12.5天暴露丙戊酸诱导其子代产生孤独症样行为的方法构建孤独症模型。本研究首先探究了孕期暴露丙戊酸在模拟孤独症两大核心症状——社交缺陷和重复刻板行为(即“物体固化”行为)方面的有效性问题。以被试大鼠是否暴露于丙戊酸为自变量,以被试大鼠在经典的社会性探索测试中两个测试阶段中探索同伴的时间为因变量,探究暴露于丙戊酸分娩的子代大鼠是否表现出社交缺陷;以被试大鼠在物体和同伴竞争性测试中探索物体的比率为因变量,探究暴露于丙戊酸分娩的子代大鼠是否表现出“物体固化”增强现象。结果发现,在妊娠期第12.5天给SD孕鼠单次腹腔注射600 mg/kg VPA,其分娩的后代具有与孤独症患者身上观察到的行为模式相似。具体而言(1)不论在单独检测社交行为的社会性探索测试中,还是在由物体刺激存在的物体和同伴竞争性范式中,与对照组相比,VPA处理的大鼠在儿童期和青春期探索同伴的时间都显著降低,即表现出明显的社交缺陷;(2)在物体和同伴竞争性范式中,与对照组相比,VPA处理的大鼠在儿童期和青春期探索物体的时间都显著增强,即表现出明显的“物体固化”行为。这些实验结果表明了利用VPA进行塑造孤独症大鼠动物模型在模拟孤独症患者的两个核心症状——社交缺陷和重复刻板行为方面是有效的,尤其是在儿童期的大鼠上表现更加稳定。在研究二(实验二)中,在行为测试结束后,对孤独症样组和对照组儿童期雄性大鼠进行断头取脑,利用q-RT-PCR技术检测了大鼠脑内内侧前额叶、海马和杏仁核三个脑区内5-HT_(1A)、5-HT_(2A)、5-HT_(2B)、5-HT_(2C)受体表达的情况。结果发现:(1)与对照组相比,儿童期孤独症样大鼠内侧前额叶内5-HT_(1A)和5-HT_(2A)受体mRNA的表达减少,而5-HT_(2B)和5-HT_(2C)受体的mRNA表达未受影响;(2)儿童期孤独症样大鼠杏仁核内5-HT_(2A)受体mRNA的表达减少,而5-HT_(1A)、5-HT_(2B)和5-HT_(2C)受体mRNA的表达未受影响;(3)儿童期孤独症样大鼠海马内5-HT_(1A)、5-HT_(2A)、5-HT_(2B)和5-HT_(2C)受体mRNA的表达都未受影响。这些结果说明孕期暴露丙戊酸选择性的破坏了子代大鼠内侧前额叶内的5-HT_(1A)和5-HT_(2A)受体以及杏仁核内5-HT_(2A)受体的表达,这可能是导致孤独症核心症状出现的机制之一。在研究三中,通过暴露5-HT_(1A)受体激动剂8-OH-DPAT(实验三)和拮抗剂WAY-100635(实验四),考察了5-HT_(1A)受体对孤独症社交缺陷和“物体固化”行为的具体作用机制。在实验三中,以被试大鼠是否给予5-HT_(1A)受体激动剂8-OH-DPAT为自变量,以大鼠在物体和同伴竞争性探索范式4个测试阶段(样本阶段:Test 1;物体识别阶段:Test 2;位置识别阶段:Test 3和社会性识别阶段:Test 4)中探索同伴的时间为因变量,考察5-HT_(1A)受体激动剂对孤独症样大鼠儿童期表现出的社交缺陷是否有改善作用。以被试大鼠是否给予5-HT_(1A)受体激动剂8-OH-DPAT为自变量,以大鼠在物体和同伴竞争性探索范式Test 3中探索物体的比率(计算方法为:被试大鼠探索两个物体的时间和除以大鼠探索两个物体和同伴的时间总和)作为“物体固化”的指标,并且以该指标为因变量,考察5-HT_(1A)受体激动剂对儿童期孤独症样大鼠的“物体固化”行为的影响。实验三的结果发现:(1)5-HT_(1A)受体激动剂可以改善孤独症样大鼠儿童期的社交缺陷,但是激动剂的效果具有一定的时效性,周围暴露激动剂50-60分钟左右的时间,激动剂的效果最佳,之后激动剂的效果减弱;(2)5-HT_(1A)受体激动剂对孤独症样大鼠儿童期的“物体固化”行为没有改善作用。这些结果表明了社交缺陷和“物体固化”行为所起作用的机制可能是不同的,激活5-HT_(1A)受体能够改善孤独症的社交缺陷,但是对“物体固化”行为没有改善作用。在实验四中,以被试大鼠是否给予5-HT_(1A)受体拮抗剂剂8-OH-DPAT为自变量,以大鼠在物体和同伴竞争性探索范式4个测试阶段(样本阶段:Test 1;物体识别阶段:Test 2;位置识别阶段:Test 3和社会性识别阶段:Test 4)中探索同伴的时间为因变量,考察5-HT_(1A)受体拮抗剂对孤独症样大鼠儿童期表现出的社交缺陷是否有进一步的加剧作用。以被试大鼠是否给予5-HT_(1A)受体激动剂WAY-100635为自变量,以大鼠在物体和同伴竞争性探索范式Test 3中探索物体的比率(计算方法为:被试大鼠探索两个物体的时间和除以大鼠探索两个物体和同伴的时间总和)作为“物体固化”的指标,并且以该指标为因变量,考察5-HT_(1A)受体激动剂对儿童期孤独症样大鼠的“物体固化”行为的影响。实验四的结果发现:(1)5-HT_(1A)受体拮抗剂单独使用会加重孤独症样大鼠的社交障碍,并且拮抗剂的效果在测试结束时(拮抗剂暴露1.5小时)仍然没有减弱;(2)5-HT_(1A)受体拮抗剂对孤独症样大鼠儿童期的“物体固化”行为没有显著影响。这些结果进一步表明了社交缺陷和“物体固化”行为所起作用的机制可能是不同的,拮抗5-HT_(1A)受体会进一步加重孤独症的社交缺陷,但是对“物体固化”行为中没有显著作用。本论文在验证孕期暴露丙戊酸构建孤独症大鼠模型的有效性的基础上,探究了四种主要的5-HT受体(包括5-HT_(1A)、5-HT_(2A)、5-HT_(2B)、5-HT_(2C))在孤独症大鼠脑中的表达情况,并从操纵与干预的角度,进一步探究了5-HT_(1A)受体对孤独症样大鼠两个核心症状——社交缺陷和重复刻板行为的具体作用机制。综合而言:(1)在妊娠期第12.5天给SD孕鼠单次腹腔注射600mg/kg VPA,可以有效的模拟孤独症的两个核心症状——社交缺陷和重复刻板行为(“物体固化”行为增强);VPA大鼠在儿童期和青春期都表现出的社交缺陷和“物体固化”增强现象,并且在儿童时期更加稳定。(2)孕期暴露丙戊酸,导致了子代大鼠内侧前额叶内的5-HT_(1A)和5-HT_(2A)受体的表达异常以及杏仁核内5-HT_(2A)受体的表达出现异常;(3)5-HT_(1A)受体激动剂可以改善孤独症样大鼠儿童期的社交缺陷,但是激动剂的效果具有一定的时效性,周围暴露激动剂50-60分钟左右的时间,激动剂的效果最佳,之后激动剂的效果减弱;5-HT_(1A)受体拮抗剂单独使用会加重孤独症大鼠的社交障碍,并且拮抗剂的效果的作用时间更久;5-HT_(1A)受体激动剂和拮抗剂对孤独症样大鼠儿童期的“物体固化”行为没有显著影响,这些结果说明社交缺陷和“物体固化”行为产生的病理机制可能是不同的。本研究的这些结果不仅为孕期暴露丙戊酸可以有效的构建孤独症的动物模型提供了支持,也能够为治疗孤独症的社交缺陷症状提供了新的视角和可能的途径。首先,研究一的结果证明了采用孕期暴露丙戊酸的方法是有效的,未来的研究可以采用该模型对孤独症的其他病理学机制和心理行为学机制进行进一步的探究。其次,研究二证明了孤独症样大鼠5-HT的不同受体在不同脑区的表达的出现异常,5-HT的不同受体在不同脑区的表达异常情况是不一致的,这也表明了未来的研究对5-HT每一种受体在某些具有关键功能的脑区的表达情况进行研究的必要性。最后,研究三首次表明了,5-HT_(1A)受体对孤独症样大鼠的两个核心症状——社交缺陷和重复刻板行为的作用是不一致的,激活5-HT_(1A)受体可以改善孤独症样大鼠的社交缺陷行为,抑制该受体会进一步加剧该缺陷,但不论激活或抑制5-HT_(1A)受体对重复刻板行为没有显著影响。综上而言,现有的研究进一步表明5-HT_(1A)受体在孤独症的发病中可能具有重要的作用,将来5-HT_(1A)受体可能作为研发治疗孤独症药物的新的靶点。
【学位单位】：西南大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2020
【中图分类】：R749.94
【部分图文】：

5-羟色胺最早是在血清中发现的,又名血清素,一种吲哚衍生物,由色氨酸羟化酶1和2两种不同的酶转化合成,普遍存在于动植物组织中(Aaron et al.,2019)。脑内中缝核、肠以及松果体内(N-乙酰基转移酶将5-羟色胺转化成)色氨酸羟化酶的活性最高(Israelyan&Margolis,2019)。色氨酸羟化酶1,位于松果体腺和肠嗜络细胞内,负责合成人体内的5-羟色胺(Gershon,2005)。色氨酸羟化酶2仅存在于中缝核神经元和肠神经系统内,负责合成剩余的血清素。色氨酸在色氨酸羟化酶1的作用下转化为5-羟色胺酸,然后5-羟色氨酸在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下转化成血清素(Ellenbroek,August,&Youn,2016)。机体内95%的5-羟色胺位于肠内,肠内95%的血清素是由肠嗜络细胞在色氨酸羟化酶1的作用下合成的(Malm et al.,2016;Margolis et al.,2016)。几乎血液中所有的血清素都位于血小板中,血小板会吸收从肠道中溢出的血清素(Chen et al.,2001)。单胺类神经递质5-羟色胺是最原始的神经递质,对机体的很多生理具有调节作用,比如,繁殖(Buznikov,1984;Buznikov,Sakharova,Manukhin,&Markova,1972)、情绪(Canli&Lesch,2007)、攻击行为(Passamonti et al.,2012;van Erp&Miczek,2000)、食欲(H.M.Francis,Kraushaar,Hunt,&Cornish,2011)、痛觉(Bardin,2011)、骨质(Ducy,2011)、组织再生(Lesurtel et al.,2006)、血小板凝血(Lesurtel et al.,2006)、胃肠功能(Linecker et al.,2017)、血管收缩(Gershon,Dreyfus,Pickel,Joh,&Reis,1977)以及激素的释放(Walther et al.,2003)等,通过对这些生理功能的调节进而对行为进行调节。5-羟色胺能系统几乎支配着大脑的所有区域,而5-羟色胺也存在于非5-羟色胺能细胞中,在那里它起着发育信号的作用。当血清素被再摄取转运体迅速吸收时,血清素的作用就终止了。几乎所有的循环血清素都被隔离在血小板致密的颗粒内,只有血小板活化、脱颗粒并释放到血浆后,5-羟色胺才具有生理活性。研究者已经证明妊娠期间血清素的异常会导致子代很多异常行为的产生(比如、刻板行为、社交缺陷)(Kobayashi,Matsuyama,Takeuchi,&Ito,2016;Muller et al.,2017)。但是血清素影响某一种特殊行为(比如社交行为)背后的生理和心理机制仍然需要进一步的研究。

研究三从操纵与干预的角度出发,进一步探究激活或拮抗5-HT1A受体对孤独症样大鼠两个核心症状——社交缺陷和“物体固化”行为的影响,包括实验3和实验4两部分。通过暴露5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT(实验三)和拮抗剂WAY-100635(实验四),考察了5-HT1A受体对孤独症社交缺陷和“物体固化”行为的具体作用机制。在实验三中,以被试大鼠是否给予5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT为自变量,以大鼠在物体和同伴竞争性探索范式4个测试阶段(样本阶段:Test 1;物体识别阶段:Test 2;位置识别阶段:Test 3和社会性识别阶段:Test 4)中探索同伴的时间为因变量,考察5-HT1A受体激动剂对孤独症样大鼠儿童期表现出的社交缺陷是否有改善作用。以被试大鼠是否给予5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT为自变量,以大鼠在物体和同伴竞争性探索范式Test 3中探索物体的比率(计算方法为:被试大鼠探索两个物体的时间和除以大鼠探索两个物体和同伴的时间总和)作为“物体固化”的指标,并且以该指标为因变量,考察5-HT1A受体激动剂对儿童期孤独症样大鼠的“物体固化”行为的影响。在实验四中,以被试大鼠是否给予5-HT1A受体拮抗剂剂8-OH-DPAT为自变量,以大鼠在物体和同伴竞争性探索范式4个测试阶段(样本阶段:Test 1;物体识别阶段:Test 2;位置识别阶段:Test 3和社会性识别阶段:Test 4)中探索同伴的时间为因变量,考察5-HT1A受体拮抗剂剂对孤独症样大鼠儿童期表现出的社交缺陷是否有进一步的加剧作用。以被试大鼠是否给予5-HT1A受体拮抗剂剂WAY-100635为自变量,以大鼠在物体和同伴竞争性探索范式Test 3中探索物体的比率(计算方法为:被试大鼠探索两个物体的时间和除以大鼠探索两个物体和同伴的时间总和)作为“物体固化”的指标,并且以该指标为因变量,考察5-HT1A受体激动剂对儿童期孤独症样大鼠的“物体固化”行为的影响。2.3 研究意义

测试当天,在行为测试前30分钟将被试大鼠和同伴带入实验室房间,然后进行包含四个试次的行为测试,每两个行为测试之间间隔20分钟。在第一个试次阶段(样本阶段:Test 1),让被试大鼠自由探索两个相同的物体(O1和O2,两个相同的魔方)和一个被限制在金属笼子里的同伴(编码“A”)10分钟。在第二个测试阶段(物体识别阶段:Test 2)中,其中一个物体(O1)被替换成新物体(O3,圆柱布桩),其余物体和同伴(O2和A)保持不变。在第三个试次中(位置识别阶段:Test 3)中,第一个物体(O2)的位置移动到新的位置上,而其余的物体和同伴(O3和A)保持不变。在最后的试次阶段(社会性识别阶段:Test 4),同伴被替换成新的(B)。使用具有事件记录功能的程序Jwathcer分析被试大鼠在每个试次阶段探索每个物体和同伴所花费的时间。使用Ethovision8.5(Noldus Information Technology,Leesburg,VA)测量每个测试期间被试总的移动距离。当被试大鼠的鼻子距离物体或金属笼子小于2厘米时,我们定义为大鼠探索了物体或同伴。图1显示了四个试次的实验过程,其中画圈的物体或笼子表示该物体或同伴发生变化。由于记录故障的原因,三只雌性大鼠被排除在研究之外。数据分析
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本文编号：2881914