基于蛋白质动态的关键靶标药物设计及作用机制研究

发布时间：2021-02-28 11:56

　　蛋白质等生物大分子作为生命体构成的基本元件,其动态特性是行使自身功能及调控生命体活动有序进行的重要基础。从单个氨基酸侧链的转动、局部loop及linker区域的构象变化、单个结构域内部构象变化到多个结构域之间的构象重排,蛋白质构象的动态赋予其特有的生物学功能。在真核生物体内包括磷酸化、泛素化、乙酰化、甲基化等在内的多种翻译后修饰、特定氨基酸位点突变、蛋白质-蛋白质相互作用等都可以在一定程度上调控蛋白质的构象动态,为蛋白质动态网络增加新的维度。常用的蛋白质动态计算方法包括蛋白质构象系综分析、常规分子动力学模拟以及各种衍生的增强采样分子动力学、蒙特卡洛模拟和马尔可夫状态模型;从实验技术方面来说,核磁、氢氘交换质谱、X-Ray衍射以及冷冻电镜等也为蛋白质动态研究提供了有力支撑。在药物设计领域,蛋白质动态为传统的基于结构的药物设计注入新的活力,也带来新的挑战。近年来,高性能计算服务器和计算算法的发展,使得大规模利用计算模拟来探索蛋白质构象动态成为可能,从而促进了关键节点蛋白质动态的功能机制研究以及基于蛋白质动态的药物设计的发展。针对蛋白常规底物口袋发现具有生物活性的小分子在药物设计领域应用广泛... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市

【文章页数】：119 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

不同时间尺度蛋白质动态及表征方法（改编自Henzler）[12]

第1章蛋白质动态研究进展与应用7图1.2常见增强采样分子动力学模拟算法Figure1.2CommonenhancedsamplingmethodsforMDsimulations.A.加速动力学采样算法原理示意图，V(r)是体系势能函数，改编自McCammon[37]；B.配体和受体解离过程拉伸动力学模拟示意图；C.副本交换增强采样示意图，其中可交换变量可以是温度和哈密顿等。A.IllustrationoftheaMDenhancedsamplingmethodandV(r)representsthepotentialenergyfunction(modifiedfromMcCammon)[37];B.Illustrationofthedissociationofligandfromreceptorsimulatedbysteeredmoleculardynamics;C.Illustrationofthereplicaexchangemoleculardynamicsmethod,theexchangevariablescouldbetemperatureandHamiltonian,etc.代全原子MD模拟，这类算法试图通过减少模拟体系自由度来达到增强采样的目的[38]；第二类算法是有偏采样，即通过增加有偏势能项来减少模拟体系的相空间，这类算法包括伞形采样、元动力学（Metadynamics）、局部拔高（Localelevation）以及加速动力学和拉伸分子动力学（Steeredmoleculardynamics，SMD）等[39-43]；第三类算法是跳跃式采样，即按照一定规则交换不同模拟条件下的构象以克服构

第1章蛋白质动态研究进展与应用11软件包MSMExplorer，以便于MSM结果的分析和呈现[58,59]。除了MSMBuilder外，PyEMMA也是一个开源的基于Python的马尔可夫状态模型构建分析软件包，其由德国自由大学数学和计算机系Frank组维护[60]。MSM构建流程大致如下（图1.3）[59,61]，首先将模拟轨迹特征化（Featurization），即将轨迹原始的笛卡尔坐标投射到其他特征向量空间，如蛋白质骨架或者侧链二面角、重原子、Cα原子等特征空间；然后将所有模拟轨迹进行降维分析，采用的算法主要是tICA(Time-structurebasedindependentcomponentanalysis)；最后进行轨迹聚类分析得到马尔可夫状态和计算每种状态之间的转移概率，并在此基础上分析和生物学功能相关的构象状态，探索潜在的机制等。图1.3MSM构建流程Figure1.3ThepipelineforconstructingMSM.MSM在系统分析蛋白构象动态方面应用广泛[57]。Mohammad等人利用Folding@Home分布式计算平台模拟了Src家族蛋白激酶（Srcfamilykinases，SFKs）动态构象变化，累计得到5.7ms的MD轨迹，并基于此构建了SFKs的马尔可夫状态模型，揭示了Src激酶亚家族结构动态保守性并发现了潜在的变构口袋[62]。SonyaM.等同样利用Folding@Home计算平台模拟受体酪氨酸激酶


本文编号：3055820