棕榈酸调控肌肉素和鸢尾素表达机制的研究
发布时间：2021-03-18 18:05
2型糖尿病作为一种全球多发的慢性疾病,严重影响了患者的生活质量。2型糖尿病患者血浆中游离脂肪酸的水平高于正常人,游离脂肪酸的大量积累会对胰岛β细胞的功能产生不利影响。尤其是游离的饱和脂肪酸不仅能使机体产生多种应激反应,同时还能诱导细胞因子的分泌,因此其在胰岛素抵抗中发挥重要作用。骨骼肌是一个参与能量代谢的重要器官,负责机体70-80%的胰岛素刺激下葡萄糖的摄取。另外,它还作为内分泌器官产生并分泌包括肌源因子在内的多种细胞因子。肌肉素和鸢尾素是两种重要的肌源因子,两者在糖脂代谢中发挥重要的作用。肌肉素可阻碍肌细胞对葡萄糖的摄取及糖原合成,而鸢尾素可作用于白色脂肪细胞并且上调解耦联蛋白-1（UCP-1）,实现白色脂肪的“褐色化”。目前有关饱和脂肪酸对肌肉素和鸢尾素调控机制的探究较少。因此,本文以肌肉素及鸢尾素为研究对象,分析了两者在高脂及棕榈酸作用下的表达变化,并且通过RNA高通量测序及生物信息学技术预测了参与两者表达的调控通路及调控因子,同时进行了机制探究。首先,本研究利用富含饱和脂肪酸棕榈酸的高脂饲料饲养或者棕榈酸灌胃的方式处理8周龄成年ICR品系雄性小鼠,构建了糖尿病小鼠模型,且在构...
【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：147 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
脂肪酸的分类[21]
哈尔滨工业大学理学博士学位论文-8-的70%-80%，研究表明在2型糖尿病患者体内游离脂肪酸的浓度较健康人呈现显著性增高，且2型糖尿病患者在空腹和进食之后，棕榈酸的含量较正常人分别高出1.5倍和3倍[65]。棕榈酸诱导产生的ROS破坏了内质网正常的氧化还原状态，导致了未折叠或者错误折叠的蛋白的积累，从而诱发了内质网应激[66,67]。2型糖尿病是一种主要的非传染性且发展速度很快的世界公共健康问题，据估计，在接下来的25年的时间里，糖尿病患者的人数将会从当前的4.25亿上升到6.29亿[68]。糖尿病的发生发展主要归因于胰岛素分泌不足及胰岛素抵抗，越来越多的数据显示，内质网应激与胰岛β细胞的缺失及胰岛素抵抗有着密切的联系，成为2型糖尿病发病机理中的一个重要的因素[69]。Hotamisligil’s研究团队利用细胞系及小鼠模型试图阐明内质网应激与2型糖尿病等代谢性疾病之间的因果关系，结果显示，肥胖能够引起内质网应激，另外XBP-1缺失的小鼠更能够出现胰岛素抵抗[70]。另有报道指出，XBP-1与FOXO1相互作用促进蛋白酶体的降解，并且在1型或者2型糖尿病小鼠模型的肝脏中过表达XBP-1能够显著性降低血糖水平，增加葡萄糖耐受性[71]。糖尿病中胰岛素抵抗的另一个重要方面是增强糖质新生，研究表明，ATF6与CRTC2共同作用以减少肝葡萄糖的输出，从而调控空腹糖质新生[72]。在内质网应激的情况下，PERK能够磷酸化eIF2α进而调控C/EBP的翻译活性，以增加糖质新生[73]。如图1-2所示，棕榈酸在多种细胞中成为ROS的潜在诱导因素，例如胰岛β细胞，心肌细胞，骨骼肌细胞和脂肪细胞等。图1-2棕榈酸诱导过量的ROS产生[65]Fig.1-2PalmitateinducesROSoverproduction[65]
第1章绪论-13-图1-32型糖尿病中肌肉代谢异常发展过程中的潜在参与因子[110]Fig.1-3Thepotentialinvolvementofmyokinesinthedevelopmentofmusclemetabolicdefectsduringtype2diabetes[110]1.5调控通路及调控因子简介1.5.1内质网应激内质网是一种调控细胞生长的多功能细胞器，它参与了蛋白质合成折叠、脂质和甾醇的合成、钙稳态的维持及蛋白质的翻译后修饰等多种生物学过程[111-113]。只有正确折叠的蛋白质才能够进一步运输到高尔基体中，并且作为分泌蛋白和膜蛋白发挥作用，而错误折叠的蛋白需要保留在内质网中并且被内质网相关酶进行降解[114]。内质网的分子伴侣和内质网相关的降解能够应对非胁迫条件产生的一定数量的未折叠蛋白，但是遗传和环境因素常会通过诱发钙失衡、氧化还原状态失衡、糖蛋白的糖基化改变及蛋白质的错误折叠而导致内质网的功能发生异常，增加了细胞内未折叠蛋白的数量，超过了内质网的分子伴侣和内质网相关降解的处理能力，从而进一步导致内质网应激[115]。长时间的内质网应激便会导致细胞趋于凋亡，由内质网应激驱动的凋亡事件已经被证明是与人类的疾病相关联的。其中内质网应激所导致的细胞凋亡对神经元产生的影响最为明显，内质网应激参与到了多种不同的神经退行性疾病，例如阿尔茨海默症和帕金森病[116,117]。报道称，胰岛素抵抗及胰岛素基因的突变可增加胰岛β细胞中的内质网应激情况，从而进一步导致高血糖。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Palmitate induces fat accumulation by activating C/EBPβ-mediated G0S2 expression in HepG2 cells[J]. Nai-Qian Zhao,Xiao-Yan Li,Li Wang,Zi-Ling Feng,Xi-Fen Li,Yan-Fang Wen,Jin-Xiang Han. World Journal of Gastroenterology. 2017(43)
[2]肌肉素与糖尿病的研究进展[J]. 张亚丽,王宗保. 医学综述. 2012(07)
[3]Musclin与胰岛素抵抗[J]. 陈文佳,隋宇玢,尹新华,齐永芬. 生理科学进展. 2012(01)
本文编号：3088700
【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：147 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
脂肪酸的分类[21]
哈尔滨工业大学理学博士学位论文-8-的70%-80%，研究表明在2型糖尿病患者体内游离脂肪酸的浓度较健康人呈现显著性增高，且2型糖尿病患者在空腹和进食之后，棕榈酸的含量较正常人分别高出1.5倍和3倍[65]。棕榈酸诱导产生的ROS破坏了内质网正常的氧化还原状态，导致了未折叠或者错误折叠的蛋白的积累，从而诱发了内质网应激[66,67]。2型糖尿病是一种主要的非传染性且发展速度很快的世界公共健康问题，据估计，在接下来的25年的时间里，糖尿病患者的人数将会从当前的4.25亿上升到6.29亿[68]。糖尿病的发生发展主要归因于胰岛素分泌不足及胰岛素抵抗，越来越多的数据显示，内质网应激与胰岛β细胞的缺失及胰岛素抵抗有着密切的联系，成为2型糖尿病发病机理中的一个重要的因素[69]。Hotamisligil’s研究团队利用细胞系及小鼠模型试图阐明内质网应激与2型糖尿病等代谢性疾病之间的因果关系，结果显示，肥胖能够引起内质网应激，另外XBP-1缺失的小鼠更能够出现胰岛素抵抗[70]。另有报道指出，XBP-1与FOXO1相互作用促进蛋白酶体的降解，并且在1型或者2型糖尿病小鼠模型的肝脏中过表达XBP-1能够显著性降低血糖水平，增加葡萄糖耐受性[71]。糖尿病中胰岛素抵抗的另一个重要方面是增强糖质新生，研究表明，ATF6与CRTC2共同作用以减少肝葡萄糖的输出，从而调控空腹糖质新生[72]。在内质网应激的情况下，PERK能够磷酸化eIF2α进而调控C/EBP的翻译活性，以增加糖质新生[73]。如图1-2所示，棕榈酸在多种细胞中成为ROS的潜在诱导因素，例如胰岛β细胞，心肌细胞，骨骼肌细胞和脂肪细胞等。图1-2棕榈酸诱导过量的ROS产生[65]Fig.1-2PalmitateinducesROSoverproduction[65]
第1章绪论-13-图1-32型糖尿病中肌肉代谢异常发展过程中的潜在参与因子[110]Fig.1-3Thepotentialinvolvementofmyokinesinthedevelopmentofmusclemetabolicdefectsduringtype2diabetes[110]1.5调控通路及调控因子简介1.5.1内质网应激内质网是一种调控细胞生长的多功能细胞器，它参与了蛋白质合成折叠、脂质和甾醇的合成、钙稳态的维持及蛋白质的翻译后修饰等多种生物学过程[111-113]。只有正确折叠的蛋白质才能够进一步运输到高尔基体中，并且作为分泌蛋白和膜蛋白发挥作用，而错误折叠的蛋白需要保留在内质网中并且被内质网相关酶进行降解[114]。内质网的分子伴侣和内质网相关的降解能够应对非胁迫条件产生的一定数量的未折叠蛋白，但是遗传和环境因素常会通过诱发钙失衡、氧化还原状态失衡、糖蛋白的糖基化改变及蛋白质的错误折叠而导致内质网的功能发生异常，增加了细胞内未折叠蛋白的数量，超过了内质网的分子伴侣和内质网相关降解的处理能力，从而进一步导致内质网应激[115]。长时间的内质网应激便会导致细胞趋于凋亡，由内质网应激驱动的凋亡事件已经被证明是与人类的疾病相关联的。其中内质网应激所导致的细胞凋亡对神经元产生的影响最为明显，内质网应激参与到了多种不同的神经退行性疾病，例如阿尔茨海默症和帕金森病[116,117]。报道称，胰岛素抵抗及胰岛素基因的突变可增加胰岛β细胞中的内质网应激情况，从而进一步导致高血糖。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Palmitate induces fat accumulation by activating C/EBPβ-mediated G0S2 expression in HepG2 cells[J]. Nai-Qian Zhao,Xiao-Yan Li,Li Wang,Zi-Ling Feng,Xi-Fen Li,Yan-Fang Wen,Jin-Xiang Han. World Journal of Gastroenterology. 2017(43)
[2]肌肉素与糖尿病的研究进展[J]. 张亚丽,王宗保. 医学综述. 2012(07)
[3]Musclin与胰岛素抵抗[J]. 陈文佳,隋宇玢,尹新华,齐永芬. 生理科学进展. 2012(01)
本文编号：3088700
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