IL-17家族细胞因子在自身免疫性疾病的功能及作用机制
发布时间：2021-03-30 10:01
炎症是机体生物组织受到感染或损伤等刺激时发生以防御反应为主的病理过程。慢性炎症与自身免疫性疾病、过敏性疾病和肿瘤的发展密切相关。近年来,研究表明白介素-17（IL-17）细胞因子家族在宿主防御和免疫应答中起着重要作用。该家族包含六个成员（IL-17A到IL-17F）。其中,IL-17A和IL-17F是该家族中氨基酸序列同源性最高、目前研究最多的两个成员,主要由Th17细胞分泌,参与调控炎症和自身免疫性疾病;IL-17E（也叫IL-25）促进Th2免疫应答,介导过敏反应和抗寄生虫感染。而IL-17B、IL-17C、IL-17D在免疫系统中的功能和作用机制目前仍未研究清楚。本课题以ConA诱导的自身免疫性肝炎和DSS诱导的结肠炎为小鼠模型,利用Il17c基因敲除小鼠和Il17d基因敲除小鼠,分别研究IL-17C和IL-17D的表达在自身免疫性肝炎和结肠炎中的作用。首先我们的研究揭示了IL-17C/IL-17RE信号通路在调控自身免疫性肝炎发展中的重要功能。IL-17C的表达在自身免疫性肝炎患者和小鼠模型中的表达显著性增加;IL-17C及其受体IL-17RE缺失的小鼠肝损伤程度显著减轻;机制...
【文章来源】：清华大学北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：126 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
自身免疫性肝炎的免疫机制(Webbetal.,2018)
第1章前言 1117A产生抗胞外菌免疫应答(Coxetal.,2012;Moriwakietal.,2014)。 图1.2 固有淋巴样细胞的发育(Hams et al., 2015) 固有淋巴样细胞（ILC）从胎肝或骨髓中淋巴样祖细胞（CLP）发育而来。首先，受到转录因子Id2、PLZF、NFIL3、Tox的调控，CLP发育成ILC的前体细胞（ILCP）；其次，受到T-bet，GATA3和RORα，RORγt和Ahr的调控，ILCP分别分化为ILC1，ILC2，ILC3。ILC细胞的成熟和活化受到不同细胞因子的影响，如ILC1需要IL-12，IL-18；ILC2需要IL-25，IL-33，TSLP；ILC3需要IL-23，IL-1β。在正常肠道组织和炎症性肠组织中，RORγt依赖性的ILC3是表达IL-22的主要细胞类型(Sanosetal.,2009;Sawaetal.,2011;SpitsandDiSanto,2011;Tumanovetal.,2011;Vivieretal.,2009)，这群分泌IL-22的固有淋巴样细胞又叫ILC22细胞，该细胞的发育分化依赖于RORγt和AHR（一种芳香烃化合物的胞质感受器）(Leeetal.,2012)。已有大量数据显示在C.rodentium感染诱导的结肠炎模型中，ILC3通过分泌IL-22促进肠上皮损伤修复、维持肠黏膜屏障的完整性(Longmanetal.,2014;Rankinetal.,2016;Songetal.,2015a)；Ahr-/-小鼠由于IL-22的表达缺陷因而不能防御C.rodentium感染(Kissetal.,2011;Qiuetal.,2012)。与此一致，在DSS诱导的结肠模型中，表达IL-22的ILC3细胞对于减轻肠道炎症损伤和维持肠道稳态也至关重要(Giacominetal.,2015;Sawaetal.,2011)。IL-22在Th17细胞中的表达受到
第1章前言 14 图1.3 IL-17细胞因子及其受体家族(Iwakura et al., 2011) IL-17细胞因子家族包括六个成员（从IL-17A到IL-17F），IL-17受体家族包括五个成员（从IL-17RA到IL-17RE）。IL-17A和IL-17F的同二聚体或异二聚体与IL-17RA-IL-17RC的异二聚体结合后，接头蛋白Act1聚集到受体的SEFIR结构域并与TRAF6相互作用介导激活NF-kB，MAPK-AP-1，C/EBP信号通路。在IL-17R的下游，TRAF3也可以与Act1相互作用介导信号通路活化的负调控。与IL-17RA-IL-17RC信号通路类似，IL-17E（IL-25）与IL-17RA-IL-17RB的异二聚体结合后也能通过招募接头蛋白Act1和TRAF6激活NF-kB，MAPK-AP-1，C/EBP信号通路；IL-17RB还包含胞内TRAF6结合基序，以Act1非依赖的方式激活NF-kB信号。IL-17B和IL-17C分别结合于IL-17RB和IL-17RE。目前IL-17D的受体和IL-17RD的配体还是未知。 1.4.3IL-17家族细胞因子的生物学功能1.4.3.1IL-17A和IL-17F蛋白及其功能IL-17A（也叫IL-17）作为IL-17细胞因子家族的创始成员，主要由Th17细胞分泌。1986年，Mosmann、coffman及相关研究组成员发现辅助性T细胞的两个亚群－Th1和Th2(Mosmannetal.,1986)。Th1细胞主要分泌IFN-γ，负责抗胞内菌的感染；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13，负责抗胞外菌的感染和参与过敏反应免疫应答(Dong,2008)。长达二十年的时间里，辅助性T细胞的“二分法”一直为大家所公认。2005年，我们实验室和其他研究组分别独立地发现Th17细胞是辅助性T细胞的新亚群(Harringtonetal.,2005;Parketal.,2005)，这可谓是T细胞免疫史上的大事。Th17细胞主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(McGeachyandCua,
【参考文献】：
期刊论文
[1]Immune mechanisms of Concanavalin A model of autoimmune hepatitis[J]. Hai-Xia Wang,College of Sciences,Anhui Science and Technology University,Fengyang 233100,Anhui Province,China Man Liu,Shun-Yan Weng,Jing-Jing Li,Chao Xie,Hong-Lin He,Wen Guan,Yun-Sheng Yuan,Shanghai Municipality Key Laboratory of Veterinary Biotechnology,School of Agriculture and Biology,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200240,China Jin Gao,Laboratory of Regeneration,School of Pharmacy,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200240,China. World Journal of Gastroenterology. 2012(02)
[2]Inhibitory Effect of Recombinant IL-25 on the Development of Dextran Sulfate Sodium-Induced Experimental Colitis in Mice[J]. S.S. Salum Mchenga. Cellular & Molecular Immunology. 2008(06)
[3]Expansion and activation of natural killer cells from PBMC for immunotherapy of hepatocellular carcinoma[J]. Bao-Gang Peng Li-Jian Liang Qiang He Jie-Fu Huang Ming-De Lu,Department of Hepatobiliary Surgery,First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Guangzhou 510080,Guangdong Province,China. World Journal of Gastroenterology. 2004(14)
本文编号：3109327
【文章来源】：清华大学北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：126 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
自身免疫性肝炎的免疫机制(Webbetal.,2018)
第1章前言 1117A产生抗胞外菌免疫应答(Coxetal.,2012;Moriwakietal.,2014)。 图1.2 固有淋巴样细胞的发育(Hams et al., 2015) 固有淋巴样细胞（ILC）从胎肝或骨髓中淋巴样祖细胞（CLP）发育而来。首先，受到转录因子Id2、PLZF、NFIL3、Tox的调控，CLP发育成ILC的前体细胞（ILCP）；其次，受到T-bet，GATA3和RORα，RORγt和Ahr的调控，ILCP分别分化为ILC1，ILC2，ILC3。ILC细胞的成熟和活化受到不同细胞因子的影响，如ILC1需要IL-12，IL-18；ILC2需要IL-25，IL-33，TSLP；ILC3需要IL-23，IL-1β。在正常肠道组织和炎症性肠组织中，RORγt依赖性的ILC3是表达IL-22的主要细胞类型(Sanosetal.,2009;Sawaetal.,2011;SpitsandDiSanto,2011;Tumanovetal.,2011;Vivieretal.,2009)，这群分泌IL-22的固有淋巴样细胞又叫ILC22细胞，该细胞的发育分化依赖于RORγt和AHR（一种芳香烃化合物的胞质感受器）(Leeetal.,2012)。已有大量数据显示在C.rodentium感染诱导的结肠炎模型中，ILC3通过分泌IL-22促进肠上皮损伤修复、维持肠黏膜屏障的完整性(Longmanetal.,2014;Rankinetal.,2016;Songetal.,2015a)；Ahr-/-小鼠由于IL-22的表达缺陷因而不能防御C.rodentium感染(Kissetal.,2011;Qiuetal.,2012)。与此一致，在DSS诱导的结肠模型中，表达IL-22的ILC3细胞对于减轻肠道炎症损伤和维持肠道稳态也至关重要(Giacominetal.,2015;Sawaetal.,2011)。IL-22在Th17细胞中的表达受到
第1章前言 14 图1.3 IL-17细胞因子及其受体家族(Iwakura et al., 2011) IL-17细胞因子家族包括六个成员（从IL-17A到IL-17F），IL-17受体家族包括五个成员（从IL-17RA到IL-17RE）。IL-17A和IL-17F的同二聚体或异二聚体与IL-17RA-IL-17RC的异二聚体结合后，接头蛋白Act1聚集到受体的SEFIR结构域并与TRAF6相互作用介导激活NF-kB，MAPK-AP-1，C/EBP信号通路。在IL-17R的下游，TRAF3也可以与Act1相互作用介导信号通路活化的负调控。与IL-17RA-IL-17RC信号通路类似，IL-17E（IL-25）与IL-17RA-IL-17RB的异二聚体结合后也能通过招募接头蛋白Act1和TRAF6激活NF-kB，MAPK-AP-1，C/EBP信号通路；IL-17RB还包含胞内TRAF6结合基序，以Act1非依赖的方式激活NF-kB信号。IL-17B和IL-17C分别结合于IL-17RB和IL-17RE。目前IL-17D的受体和IL-17RD的配体还是未知。 1.4.3IL-17家族细胞因子的生物学功能1.4.3.1IL-17A和IL-17F蛋白及其功能IL-17A（也叫IL-17）作为IL-17细胞因子家族的创始成员，主要由Th17细胞分泌。1986年，Mosmann、coffman及相关研究组成员发现辅助性T细胞的两个亚群－Th1和Th2(Mosmannetal.,1986)。Th1细胞主要分泌IFN-γ，负责抗胞内菌的感染；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13，负责抗胞外菌的感染和参与过敏反应免疫应答(Dong,2008)。长达二十年的时间里，辅助性T细胞的“二分法”一直为大家所公认。2005年，我们实验室和其他研究组分别独立地发现Th17细胞是辅助性T细胞的新亚群(Harringtonetal.,2005;Parketal.,2005)，这可谓是T细胞免疫史上的大事。Th17细胞主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(McGeachyandCua,
【参考文献】：
期刊论文
[1]Immune mechanisms of Concanavalin A model of autoimmune hepatitis[J]. Hai-Xia Wang,College of Sciences,Anhui Science and Technology University,Fengyang 233100,Anhui Province,China Man Liu,Shun-Yan Weng,Jing-Jing Li,Chao Xie,Hong-Lin He,Wen Guan,Yun-Sheng Yuan,Shanghai Municipality Key Laboratory of Veterinary Biotechnology,School of Agriculture and Biology,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200240,China Jin Gao,Laboratory of Regeneration,School of Pharmacy,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200240,China. World Journal of Gastroenterology. 2012(02)
[2]Inhibitory Effect of Recombinant IL-25 on the Development of Dextran Sulfate Sodium-Induced Experimental Colitis in Mice[J]. S.S. Salum Mchenga. Cellular & Molecular Immunology. 2008(06)
[3]Expansion and activation of natural killer cells from PBMC for immunotherapy of hepatocellular carcinoma[J]. Bao-Gang Peng Li-Jian Liang Qiang He Jie-Fu Huang Ming-De Lu,Department of Hepatobiliary Surgery,First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Guangzhou 510080,Guangdong Province,China. World Journal of Gastroenterology. 2004(14)
本文编号：3109327
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