麻风易感基因的新发现及功能分析

发布时间：2017-04-20 02:02

  本文关键词：麻风易感基因的新发现及功能分析，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：[研究背景]：麻风是由麻风分枝杆菌感染易感个体侵犯皮肤和外周神经,晚期可致残的一种慢性传染病。自上世纪80年代世界卫生组织(WHO)在全球推广联合化疗方案以来,麻风的患病率在短时间内迅速下降,然而由于一级预防手段的缺乏,新发病例数无明显减少,全球每年仍有逾20万的新发病例,中国每年有1000例左右的新发病例报告,在发展中国家麻风仍旧是一类严重的社会公共卫生问题。遗传流行病学、家族聚集性分析、双生子研究等已经证实宿主的遗传素质在该病的发生、发展中发挥重要作用,遗传度达57%。候选基因研究、连锁分析、全基因组关联研究(GWAS)等已经定位麻风的11个易感位点,揭示了固有免疫和细胞自噬在麻风发病机理中的关键作用。但麻风是由多个微效基因共同起作用的一种复杂性疾病,当前定位的易感基因位点只能解释部分的遗传效力,更多易感基因尚待发现。[研究目的]定位新的麻风易感基因位点,为风险模型构建及高危个体筛查奠定基础;对定位的易感基因进行功能探讨,阐述麻风的发病机理[研究方法]研究分为三部分。研究Ⅰ：在中国汉族种群中采用三阶段候选基因的病例对照研究对30个TOLL样受体家族基因和47个CARD家族基因位点进行了关联研究。我们首先利用既往麻风GWAS数据库对以上两个基因家族共4,363SNPs进行了评估,选择了八个P0.01的SNPs在1,504个病例和1,502个对照中利用SEUQNEOM MassArray全基因组分型平台进行验证,对显示显著关联的两个SNPs又进一步在938个病例和5,827个对照中分型,以探讨这些位点与麻风的相关性；研究Ⅱ：也是一个多阶段的候选基因研究,我们从12个克罗恩病(Crohn's disease, CD)和七个溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的GWAS中选择了133SNPs,首先对其在1,504个麻风病例和1,502个对照中进行了基因分型,将P0.05的19个SNPs又进一步在3组独立样本(总计3,467个麻风病例和4,001个对照)进行验证；研究III：我们进行了一个三阶段的GWAS,发现阶段采用Human660W-Quad BeadChip(Illumina)对842个麻风病例和925个正常对照进行了全基因组扫描,获得的数据与既往GWAS数据(包括706个麻风病例、1,225个正常对照和4,362个免疫相关疾病群体对照)进行荟萃分析。选择了88个在发现阶段与麻风关联性最强的SNPs进一步在2,761个病例和3,038个对照中进行验证。对于验证后P值0.05或在两阶段效应一致的16个SNPs在另外5组独立的样本(总计包括4,004个病例和6,467个对照)中进一步验证以确定麻风的易感基因位点。在研究I到III中,Cochran-Armitage趋势检验和logistic回归模型被用于分型数据的关联分析,对多组样本分型结果的荟萃分析则采用固有效应模型(Cochran-Mantel-Haenszel)或者随机效应模型,具体效应模型的选择根据Cochran's Q检验和I2指数对异质性的评估结果来定。[研究结果]我们通过两个候选基因的病例和对照研究以及一个新的麻风GWAS,共发现9个新的麻风易感基因位点达到全基因组关联研究水平：位于1p22的rs2735591(P=1.03× 10-9,OR=1.24)、位于5q33.3的rs6871626(P=3.95×10-'8,OR=0.75)、位于2q12的rs2058660(P=4.57×10-9,OR=1.30)、位于1q32.3的rs2221593(P=3.09×10-8,OR=1.15)、位于5p14.3的rs73058713(P=9.54×10-9,OR=1.19)、位于9q32的rs10817758(P=1.15×10-8,OR=1.13)、位于10q21.3的rs58600253(P=3.02×10-12,OR=1.22)、位于11q3.1的rs663743(P=8.84×10-14,OR=1.24)和位于16p13.13的rs77061563(P=6.23×10-15,OR=0.84)。后续对以上位点所在连锁不平衡区域包含的全部基因,进行了功能相关文献的系统的回顾以及抽提部分基因表达数量性状基因座分析的数据,结果提示BCL10, IL12B、IL1RL1-IL18RAP、BATF3、CDH18、DECl、ZNF365、EGR2、CCDC88B、CIITA和SOCS1为麻风新的易感基因。已发现的易感基因中,IL1RL1-IL18RAP、IL12B, CCDC88B、EGR2、ZNF365、CIITA为麻风和其他炎症/免疫性疾病共享的易感基因位点。[研究结论]研究I：我们发现了位于1p22区域的BCL1O是麻风的一个新的易感基因,表明除NOD2介导的固有免疫应答外,获得性免疫在麻风发病中也发挥重要作用。研究工I：我们发现位于2q12.1区域的IL1RL1-IL18RAF和5q33.3区域的IL12B麻风新的易感基因,再次表明固有免疫和获得性免疫均参与麻风的发病过程。同时这两个易感基因的发现也显示了感染性疾病和炎症性疾病共有的遗传学基础。研究Ⅲ：我们通过一个三阶段的麻风GWAS发现了6个麻风新的易感位点,进一步对这些的基因优先化分析显示BATF3, CCDC88B和CIITA-SOCS1是麻风新的易感基因。对这些易感位点的多效性评估显示感染的分子识别在感染性疾病及炎症／免疫性疾病中机制似乎相同,但后续的免疫应答在这两类疾病中则相反。[研究意义]总之,我们发现了9个麻风新的易感位点,将当前中国种群的麻风易感基因数目扩充到18个,这些易感基因的定位不仅有利于阐述麻风的发病机理,而且对于麻风发病风险模型的构建、高危个体的筛查具有重要意义,也将为其他传染病的遗传学研究提供借鉴;对9个易感基因位点的功能探讨,揭示了固有免疫、获得性免疫在麻风发病中的作用。
【关键词】：麻风 易感基因 候选基因研究 全基因组关联研究
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R755
【目录】：

• 中文摘要8-11
• 外文摘要11-16
• 符号说明16-18
• Chapter 1 前言18-25
• 麻风的概述18
• 1.1 麻风的概念和历史18-19
• 1.2 麻风的流行病学19
• 1.3 麻风的临床分类19-20
• 1.4 麻风的发病机制20-24
• 1.5 小结24-25
• Chapter 2 研究目的25-26
• Chapter 3 研究对象和方法26-32
• 3.1 研究对象26
• 3.2 研究设计26-27
• 3.3 实验平台及实验流程27-30
• 3.4 统计分析30-32
• Chapter 4 研究结果32-43
• 4.1 研究Ⅰ32-36
• 4.2 研究Ⅱ36-38
• 4.3 研究Ⅲ38-43
• Chapter 5 讨论43-46
• 5.1 研究Ⅰ43
• 5.2 研究Ⅱ43-44
• 5.3 研究Ⅲ44
• 5.4 HLA区域精细定位44-45
• 5.5 麻风与IBD间遗传学机制探讨45-46
• Chapter 6 结论46-47
• Chapter 7 展望47-48
• 引文出处及参考文献48-54
• 致谢54-55
• 攻读学位期间发表的学位论文目录55-56
• 学位论文评阅及答辩情况56-57
• 外文论文57-199

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本文编号：317618