基于FOXM1抗肿瘤肽M1-138生物学功能和机制研究
发布时间：2021-06-10 11:33
癌症作为仅次于心血管疾病的全世界第二大人类死亡因素。而随着全球科学技术的发展因传染性疾病导致的死亡人数减少和寿命的延长,癌症有可能成为人类更大挑战。生物靶向治疗是治疗肿瘤的重要方法。转录因子FOXM1参与刺激细胞增殖,增强DNA损伤修复,促进癌细胞的转移,并且已显示抑制FOXM1可预防多种癌症的发生和发展。目前FOXM1作为抗肿瘤靶标已得到认可。在细胞周期中FOXM1的N末端能够与FOXM1的C末端结合作为抑制结构域,也能够与MuvB复合物的LIN9结合调节FoxM1的活性。FOXM1通过N末端与SMAD3相互作用,促进SMAD3核转位,促进肿瘤的转移。在本研究中,M1-138作为抗肿瘤肽,通过替换全长FOXM1的N末端与FOXM1的C末端或LIN9互作阻断FOXM1直接和间接的启动子结合机制;通过替换全长FOXM1可竞争性抑制FOXM1与SMAD3之间相互作用,从而抑制FOXM1和SMAD3的转录活性,显示出有效的抗肿瘤能力。聚精氨酸（Arg）9是一种用于细胞内递送大分子的强力载体,可以将治疗剂转运细胞膜。本研究的目的是构建M1-138抗肿瘤肽并研究其对肿瘤细胞的作用,期望为抗癌治疗...
【文章来源】：湖南大学湖南省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：142 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
细胞穿透肽用于将肽和蛋白质递送到细胞和上皮细胞以及血脑屏障中[111]
和蛋白质货物跨细胞转运的安全和有效载体。2005年，CPPs介导的货物蛋白跨上皮递送TAT携带胰岛素显著增加了跨越人克隆结肠腺癌细胞（Caco-2）渗透效率[122]。陆续地其他CPPs被用作跨上皮递送治疗性肽和蛋白质的载体，包括聚精氨酸作为胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胃泌素的载体[118,120,123,124]，穿透素作为胰岛素、干扰素-β（INF-β）和GLP-1的载体[118,119,125,126]。1.3.3.3临床开发下的CPP治疗剂实例在过去几十年中，在各种CPP衍生肽治疗剂的临床前评估中取得的显著成就，已经揭示了临床应用的巨大潜力（图1.2）。因此，多家制药公司已经进行了CPPs的临床开发，用于各种治疗分子的局部和全身给药。2003年使用PsorBan1（R7-cyclosporinA）进行I期临床试验用于治疗银屑病的评估[86,127]。在动物模型中成功测试的CPP衍生的治疗剂KAI-9803（TAT-δPKCinhibitor）已经进入II期临床阶段，用于治疗急性心肌梗死（DELTA-MI），该肽表现出可接受的安全性、耐受性和显著的疗效[128]。TAT-δPKCinhibitor的同型抑制剂KAI-1678于2011年进入II期临床阶段，用于检测其对带状疱疹后神经痛、脊髓损伤痛或术后疼痛的减轻情况[129]。2012年完成了使用XG-102（TAT–JBD20）的I期临床试验，这项研究的主要目标是评估单次静脉给药后的安全性、耐受性和药代动力学[130]；2016年，该肽在III期临床研究中评估，以研究其在接受白内障手术的患者中减少眼内炎症和疼痛的能力[131,132]。此外还有AM-111（TAT-JBD20）、AZX100（PTD4-HSP20phosphopeptide）、p28、RT001（MTS-botulinumtoxinA）、RT002（TransMTS1-botulinumtoxinA）、AVI-5126(R4-PMO）均已进行了临床试验。图1.2一些细胞穿透肽（CPP）衍生治疗的临床前和临床评估的示意图[133]。大量研究
FOXM1基因中的基因组结构和编码同种型[148]
【参考文献】：
期刊论文
[1]Cancer incidence and mortality in China, 2014[J]. Wanqing Chen,Kexin Sun,Rongshou Zheng,Hongmei Zeng,Siwei Zhang,Changfa Xia,Zhixun Yang,He Li,Xiaonong Zou,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2018(01)
本文编号：3222296
【文章来源】：湖南大学湖南省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：142 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
细胞穿透肽用于将肽和蛋白质递送到细胞和上皮细胞以及血脑屏障中[111]
和蛋白质货物跨细胞转运的安全和有效载体。2005年，CPPs介导的货物蛋白跨上皮递送TAT携带胰岛素显著增加了跨越人克隆结肠腺癌细胞（Caco-2）渗透效率[122]。陆续地其他CPPs被用作跨上皮递送治疗性肽和蛋白质的载体，包括聚精氨酸作为胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胃泌素的载体[118,120,123,124]，穿透素作为胰岛素、干扰素-β（INF-β）和GLP-1的载体[118,119,125,126]。1.3.3.3临床开发下的CPP治疗剂实例在过去几十年中，在各种CPP衍生肽治疗剂的临床前评估中取得的显著成就，已经揭示了临床应用的巨大潜力（图1.2）。因此，多家制药公司已经进行了CPPs的临床开发，用于各种治疗分子的局部和全身给药。2003年使用PsorBan1（R7-cyclosporinA）进行I期临床试验用于治疗银屑病的评估[86,127]。在动物模型中成功测试的CPP衍生的治疗剂KAI-9803（TAT-δPKCinhibitor）已经进入II期临床阶段，用于治疗急性心肌梗死（DELTA-MI），该肽表现出可接受的安全性、耐受性和显著的疗效[128]。TAT-δPKCinhibitor的同型抑制剂KAI-1678于2011年进入II期临床阶段，用于检测其对带状疱疹后神经痛、脊髓损伤痛或术后疼痛的减轻情况[129]。2012年完成了使用XG-102（TAT–JBD20）的I期临床试验，这项研究的主要目标是评估单次静脉给药后的安全性、耐受性和药代动力学[130]；2016年，该肽在III期临床研究中评估，以研究其在接受白内障手术的患者中减少眼内炎症和疼痛的能力[131,132]。此外还有AM-111（TAT-JBD20）、AZX100（PTD4-HSP20phosphopeptide）、p28、RT001（MTS-botulinumtoxinA）、RT002（TransMTS1-botulinumtoxinA）、AVI-5126(R4-PMO）均已进行了临床试验。图1.2一些细胞穿透肽（CPP）衍生治疗的临床前和临床评估的示意图[133]。大量研究
FOXM1基因中的基因组结构和编码同种型[148]
【参考文献】：
期刊论文
[1]Cancer incidence and mortality in China, 2014[J]. Wanqing Chen,Kexin Sun,Rongshou Zheng,Hongmei Zeng,Siwei Zhang,Changfa Xia,Zhixun Yang,He Li,Xiaonong Zou,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2018(01)
本文编号：3222296
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/yxlbs/3222296.html
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