FLT3抑制剂与Venetoclax协同抗FLT3突变型急性髓系白血病的活性与机制研究
发布时间:2021-06-15 19:52
急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)定义为未成熟的髓系血细胞前体细胞恶性增殖。AML患者的生存率很低,儿童AML患者的5年生存率约为65%,成年患者仅约为25%。AML的标准治疗方案一直是以阿糖胞苷和柔红霉素为主的化疗,但是多数老年AML患者无法承受高强度的化疗,因此急需新的治疗方案以改善AML患者,尤其老年患者的生存率。FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)是一种受体酪氨酸激酶,其在大约三分之一的AML患者中为突变体。大约25%的AML患者携带FLT3内部串联重复(ITD)突变,5%-10%的AML患者携带FLT3激酶结构域点突变(TKD)。FLT3基因突变导致FLT3下游PI3K/AKT、RAS/RAF/MEK/ERK和JAK/STAT5等信号通路持续性激活,促进细胞增殖与存活,抑制细胞凋亡。含有FLT3-ITD突变的AML患者预后极差,因此抑制FLT3是一种合理的AML治疗策略。Midostaurin是第一代FLT3抑制剂,于2017年4月被美国食品与药品管理局(FDA)批准与标准7+3化疗联合治疗初诊的FLT3突变AML患者。但老年以及有并发症的AM...
【文章来源】:吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】:94 页
【学位级别】:博士
【部分图文】:
FLT3的结构及FLT3-ITD突变、FLT3-TKD突变位置[28]
吉林大学博士学位论文8多数FLT3-TKD突变发生在FLT3激酶结构域第20外显子上,主要包括D835和I836。FLT3-TKD突变影响FLT3激酶结构域的构象,使其从正常的非激活状态变为不依赖配体的激活状态。有研究指出FLT3-TKD突变导致的FLT3活化主要引起RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信号通路活化而对JAK/STAT信号通路活化作用较弱。这可能是携带FLT3-TKD突变的AML患者预后强于携带FLT3-ITD患者的原因[28]。图1.2FLT3下游信号通路[30]1.2.2FLT3下游信号通路1.2.2.1PI3K/AKT信号通路磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[33]。包括FLT3在内的多种胞外生长因子和受体酪氨酸激酶都能够开启PI3K的激活过程。活化的PI3K可以磷酸化多个磷脂酰肌醇(Phosphatidylinositol,PI)中间体,包括将磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3),从而激活AKT[34]。AKT又被称作蛋白激酶B,在促进细胞存活及抑制细胞凋亡等方面起重要作用[35-37]。AKT与3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(3-phosphoinositidedependentkinases,PDK1)和PIP3结合,引起AKT第308位苏氨酸磷酸化,从而激活AKT[36]。
第一章前言9活化的AKT降解TSC1(Tuberoussclerosiscomplex1)和TSC2(Tuberoussclerosiscomplex2),进而解除对mTOR(Tammaliantargetofrapamycin)复合物1(mTORcomplex1,mTORC1)的抑制。活化的mTORC1可以磷酸化真核翻译起始因子eIF4E结合蛋白1(Eukaryoticinitiationfactor4Ebindingprotein,EIF4EBP1,4EBP1)和核糖体S6激酶1(RibosomalproteinS6kinase1,S6K1)。磷酸化的4EBP1从eIF4E上解离,阻止真核蛋白质翻译的起始;磷酸化的S6K1能够激活核糖体小亚基蛋白S6,从而调节蛋白质翻译[38,39]。mTOR的另一种复合物形式是mTORC2,它可以直接磷酸化AKT的第473位丝氨酸而将其活化[40,41]。PI3K-AKT-mTOR信号通路(图1.3)在蛋白质翻译、细胞增殖与存活、细胞凋亡等方面起非常重要的调控作用[34,42]。图1.3PI3K/AKT/mTOR信号传导通路图[43]1.2.2.2RAS/RAF/MEK/ERK信号通路活化的FLT3会激活RAS,然后RAS活化RAF,RAF磷酸化双特异性激酶MEK1和MEK2从而激活丝氨酸/苏氨酸激酶ERK1和ERK2(图1.2)[44]。ERK参与调控细胞多种重要生理过程,如细胞生长、发育和凋亡等[45]。1.2.2.3JAK/STAT信号通路
【参考文献】:
期刊论文
[1]急性髓系白血病靶向治疗研究进展[J]. 田晨,李越洋,胡冬至. 中国实验血液学杂志. 2018(04)
本文编号:3231671
【文章来源】:吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】:94 页
【学位级别】:博士
【部分图文】:
FLT3的结构及FLT3-ITD突变、FLT3-TKD突变位置[28]
吉林大学博士学位论文8多数FLT3-TKD突变发生在FLT3激酶结构域第20外显子上,主要包括D835和I836。FLT3-TKD突变影响FLT3激酶结构域的构象,使其从正常的非激活状态变为不依赖配体的激活状态。有研究指出FLT3-TKD突变导致的FLT3活化主要引起RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信号通路活化而对JAK/STAT信号通路活化作用较弱。这可能是携带FLT3-TKD突变的AML患者预后强于携带FLT3-ITD患者的原因[28]。图1.2FLT3下游信号通路[30]1.2.2FLT3下游信号通路1.2.2.1PI3K/AKT信号通路磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[33]。包括FLT3在内的多种胞外生长因子和受体酪氨酸激酶都能够开启PI3K的激活过程。活化的PI3K可以磷酸化多个磷脂酰肌醇(Phosphatidylinositol,PI)中间体,包括将磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3),从而激活AKT[34]。AKT又被称作蛋白激酶B,在促进细胞存活及抑制细胞凋亡等方面起重要作用[35-37]。AKT与3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(3-phosphoinositidedependentkinases,PDK1)和PIP3结合,引起AKT第308位苏氨酸磷酸化,从而激活AKT[36]。
第一章前言9活化的AKT降解TSC1(Tuberoussclerosiscomplex1)和TSC2(Tuberoussclerosiscomplex2),进而解除对mTOR(Tammaliantargetofrapamycin)复合物1(mTORcomplex1,mTORC1)的抑制。活化的mTORC1可以磷酸化真核翻译起始因子eIF4E结合蛋白1(Eukaryoticinitiationfactor4Ebindingprotein,EIF4EBP1,4EBP1)和核糖体S6激酶1(RibosomalproteinS6kinase1,S6K1)。磷酸化的4EBP1从eIF4E上解离,阻止真核蛋白质翻译的起始;磷酸化的S6K1能够激活核糖体小亚基蛋白S6,从而调节蛋白质翻译[38,39]。mTOR的另一种复合物形式是mTORC2,它可以直接磷酸化AKT的第473位丝氨酸而将其活化[40,41]。PI3K-AKT-mTOR信号通路(图1.3)在蛋白质翻译、细胞增殖与存活、细胞凋亡等方面起非常重要的调控作用[34,42]。图1.3PI3K/AKT/mTOR信号传导通路图[43]1.2.2.2RAS/RAF/MEK/ERK信号通路活化的FLT3会激活RAS,然后RAS活化RAF,RAF磷酸化双特异性激酶MEK1和MEK2从而激活丝氨酸/苏氨酸激酶ERK1和ERK2(图1.2)[44]。ERK参与调控细胞多种重要生理过程,如细胞生长、发育和凋亡等[45]。1.2.2.3JAK/STAT信号通路
【参考文献】:
期刊论文
[1]急性髓系白血病靶向治疗研究进展[J]. 田晨,李越洋,胡冬至. 中国实验血液学杂志. 2018(04)
本文编号:3231671
本文链接:https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/yxlbs/3231671.html
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