BHAPI通过Mfn2对缺血性卒中后线粒体功能起保护作用

发布时间：2021-06-21 22:57

　　脑卒中后继发脑损伤是决定其预后的主要因素之一,而氧化损伤是脑卒中脑损伤的主要病理机制之一。据WHO统计,全球每年新发脑卒中患者1500万例,其中1/3例死亡,1/3例呈永久性残疾。在我国,每年新发脑卒中患者约200万例,其中120万人死亡,并以每年8.7%的速度增长,是继缺血性心脏病之后的第二位致死性疾病。随着医疗技术、护理等水平的提升,全球脑卒中死亡率已有下降趋势,但是其发病率、致残率仍呈持续增长趋势。脑卒中高致残率的特性严重影响患者的生活质量,明显加重患者家庭及社会的经济负担。缺血性脑卒中是脑卒中疾病中的主要类型,占75%。而目前对于缺血性卒中的病理生理机制仍未完全阐明,缺血性卒中的临床治疗也缺乏有效的治疗药物和方法。经过大量的体内、体外研究,越来越多的证据表明铁离子参与并加重缺血性卒中的病理过程,脑卒中后细胞内游离铁离子增多,对细胞产生较长时间的损害,也称为铁积累诱导的铁死亡,因此,铁螯合剂可以特异性地螯合并减少细胞内游离铁离子,可能成为一种新的神经保护剂。动物模型中的研究发现铁螯合剂对缺血性卒中病灶有保护作用,并在患者的临床观察中发现铁螯合剂甲基替拉扎特可以降低患者死亡率,改善... 

【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校

【文章页数】：90 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

缺血性卒中局部脑组织的变化（A）缺血性卒中在皮质血流逐渐减少期间代谢（左）和电生理（右）紊乱的阈值（B）缺血核心区和缺血半暗带

空军军医大学博士学位论文-23-图2：缺血性卒中发病机制及神经保护的作用靶点G.亚低温治疗。亚低温治疗是一种采用物理方法使患者体温降至一定温度，从而达到治疗疾病目的的方法。它在临床前动物模型中具有显著的疗效，目前认为可能是由于：（1）抑制自由基产生；（2）限制炎症介质增加；（3）减弱兴奋性氨基酸的兴奋性毒性作用；（4）减少缺血诱发的细胞钙离子内流。多中心随机对照研究表明缺血性卒中患者rt-PA静脉溶栓联合低温疗法具有显著疗效，并对再灌注损伤可以提供更好的结果[42]。目前亚低温治疗具有多种冷却方法：外用冰毯、头盔、血管内采用热交换导管，大量的研究发现冷却毯、输注冰镇盐水、血管内放置冷却导管和腹膜冰水灌洗等冷却方法联合应用都具有一定的疗效[43]，亟待大型临床试验进一步验证。除了上述列举的保护缺血性脑组织缺血和再灌注损伤的研究进展，还有其它一些新近的治疗方法和药物无法一一列举，虽然目前的单靶点神经保护剂的研究有部分突破，但是离最终攻克缺血性卒中还有较大距离。

空军军医大学博士学位论文-25-图3：参与线粒体融合和分裂的重要调节蛋白2.2线粒体和神经系统疾病之间的关系脑组织主要靠葡萄糖供能，是耗氧量最高的组织，也是葡萄糖代谢最旺盛的组织。其中神经元细胞耗氧量最高，少突神经胶质细胞次之，再次为星形细胞和小神经胶质细胞。脑细胞的电活动、递质合成与释放、神经兴奋和传导等过程需要大量的能量，且脑内ATP合成和利用速度较快。脑内能量代谢率和其功能活动密切相关。但是脑内糖原浓度很低，且主要储存在星形胶质细胞中。缺血性卒中是脑组织血流中断后引起的细胞能量不足，导致脑神经元细胞电活动紊乱，线粒体膜肿胀，最终诱发细胞死亡。研究表明神经元细胞发育需要Drp1和Mfn2，线粒体代谢和融合受损会导致线粒体断裂，引起成人神经系统退行性疾病[50]。因此，线粒体功能与结构完整对神经元细胞至关重要。2.2.1帕金森病帕金森病是一种神经退行性疾病，其特征为静息性震颤、僵硬和动作迟缓，这是由于黑质中多巴胺能神经元细胞变性死亡所致。研究表明线粒体动力学（分裂/融合）及自噬在帕金森病病中具有重要作用，分裂去极化的线粒体通过自噬被清除掉[51]。在生理水平，线粒体分裂和线粒体自噬都是有益的，共同消除受损和去极化的线粒体。PINK1是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，通过预防应激诱导的线粒体去极化来保护神经元细胞。Parkin是一种泛素E3连接酶，通过泛素化结构或数量异常的蛋白质来


本文编号：3241585