菊糖在结核分枝杆菌和寨卡病毒亚单位疫苗中的佐剂作用研究

发布时间：2021-06-21 05:34

　　佐剂已经成为亚单位疫苗不可或缺的重要组成部分,同时也是制约亚单位疫苗发展的重要因素。目前临床使用的佐剂数量有限,而且还存在不同程度的不良反应,因此,亟待开发更加安全有效的亚单位疫苗佐剂。菊糖（Inulin）是由D-果糖经β-1,2糖苷键连接而成的一种天然果糖聚合物,其来源广泛、价格低廉、安全性高、生物相容性好,而且具有免疫调节功能。因此,菊糖具有作为亚单位蛋白疫苗佐剂的良好潜力。为了研究菊糖对亚单位蛋白疫苗的佐剂效果,制备了基于菊糖化学修饰的结核分枝杆菌疫苗和寨卡病毒疫苗,通过研究两种疫苗的免疫原性,分别评价菊糖在细菌性疫苗和病毒疫苗中的佐剂作用。目前疫苗佐剂的递送主要利用物理混合的方法,根据静电吸附或微球包裹的原理加载抗原。但由于菊糖呈电中性,因此不能直接吸附抗原,而使用额外的添加材料包裹菊糖和抗原,可能会引起机体非特异性免疫应答,并造成一定的安全性问题。为了弥补上述传统方法带来的缺陷,采用化学修饰的方法,将抗原和佐剂共价结合,使得抗原与佐剂同时到达抗原提呈细胞（APCs）,从而增强细胞对抗原的摄取,刺激机体产生更强的免疫应答。菊糖与蛋白抗原共价结合成为一种新型的抗原递送系统,可以形... 

【文章来源】：湖南农业大学湖南省

【文章页数】：128 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

不同分子结构的果聚糖[6]

9的肽聚糖可以被NOD-1和NOD-2识别，导致NF-κB被激活[73]。CLRs也能识别细胞壁成分，但仅限于分枝杆菌。CLR的激活与促进1型辅助性T细胞的生成有关[74]。联合多种PAMPs作为佐剂协同作用活化APC，调节先天免疫方向是研究的热点[75,76]。图1.2疫苗佐剂的作用机制[72]Fig.1.2Mechanismofactionofvaccineadjuvant3.2.4植物来源的免疫调节物质3.2.4.1植物多糖一些天然免疫调节产物能够促进脾脏细胞增殖，增强巨噬细胞的吞噬能力，诱导树突状细胞的成熟和分化，它们作为佐剂具有较好的安全性。来源于酸浆杆茎中的一种水溶性酸性杂多糖，作为DNA疫苗pD-HSP90C的佐剂，能增强小鼠体液和细胞反应，显著增强抗原特异性抗体效价及细胞因子IL-2和IL-4的表达，可作为DNA疫苗

133.5目前佐剂的安全性及局限性佐剂可以通过多种机制引起自身免疫，原理如图1.3所示。目前批准使用的佐剂的安全性有待进一步提高，引起的不良反应包括注射部位疼痛、超敏反应炎症性关节炎、肉芽肿、胃肠失调、发热、嗜睡等，见下表1.1[109]。安全有效的佐剂的开发是一项急切的任务。安全性问题应该作为佐剂的设计时的首要问题，优先于佐剂的有效性。疫苗佐剂的开发人员需要考虑到引起不良反应事件的潜在因素，包括遗传信息，与其它药物的作用等。此外，需要深入了解病原感染机体的机制，深入研究其佐剂的作用机制，选择合适的动物评价模型等等，预防疫苗不良反应事件的发生。图1.3佐剂引起自身免疫的作用机理[109]Fig.1.3Mechanismsofadjuvantsinducedautoimmunity3.6高效佐剂的策略疫苗佐剂应该具有以下必备特征：第一，佐剂不引起机体中等强度以上的毒副反应；第二，佐剂自身免疫原性低；第三，能够增强抗原的免疫原性，诱导产生更加快速、持久的免疫应答，提高免疫记忆。而理想的疫苗佐剂，能满足增强抗原靶向作用，提高抗原递呈效率，活化补体，诱导预设的免疫反应方向（Th1/Th2），打破机体对肿瘤抗原的免疫耐受；增强特殊人群婴幼儿、老年个体和免疫缺陷人群的疫苗效力等要求。高效疫苗佐剂的策略可以从以下几个方面考虑：第一，多重组合成协同系统。无论是通过提高传递效率，还是延长半衰期，将合成和天然的多种材料，组成一个协同免疫调节系统和递抗原送系统。如PLGA与天然聚合物的组合被广泛的研究，加入海藻酸盐和PLGA协同作用下，抗原特异性IgG抗体的效价更高，同时通过增强干扰素-γ分泌和脾细胞增殖促进细胞免疫[109]。卵白蛋白和TLR3配体协同作用，通过刺激T淋

【参考文献】：
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硕士论文
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[3]菊糖和匹多莫德的免疫增强作用研究[D]. 高艳凤.扬州大学 2013
[4]菊粉对断奶仔猪生长性能及免疫功能影响的研究[D]. 花城.湖南农业大学 2009



本文编号：3240085