ACE、HIF1AN、EGLN1基因多态性与急性高原病的相关性研究

发布时间：2017-04-25 05:09

  本文关键词：ACE、HIF1AN、EGLN1基因多态性与急性高原病的相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景:西部的开发,促使数以百万计的人由平原急进到青藏高原进行工作、旅游等活动。在人类由平原进入高原环境时面临着诸如低压低氧、低温及强烈的紫外线等各类挑战而易患AHAD(acute high-altitude disease,急性高原病)。其中很大一部分人群将会受到头疼、入睡困难、眩晕/头晕、胃肠道症状、虚弱/疲劳的综合征AMS(acute mountain sickness,急性轻症高原病)的影响,部分甚至会得急性重症高原病HAPE(high altitude pulmonary edema,高原肺水肿)与HACE(high altitude cerebral edema,高原脑水肿)。近年来的临床药物试验表明,AHAD可防可治。然而,AHAD有基因易感性的差别,因此筛选出那些AHAD易感者进而有针对性的预防成为必要与可能。有学者假定高原适应相关基因就是AHAD的发病基因。我们进行系统评价时发现有相关研究验证了上述理论。ACE、HIF1AN、EGLN1基因与高原适应相关,因此我们拟进行ACE、HIF1AN、EGLN1基因与急性高原病的相关性研究。由于较低的发病率,研究时未能收集到HAPE与HACE病例。我们在综述HAPE进展时发现,许多的研究都将目光集中在ACE基因I/D位点与HAPE的相关性研究,但是研究未能得到一致性的结论。因此我们进行了ACE基因I/D位点与HAPE相关性的meta分析。方法:850名平原募集的志愿者,从平原乘飞机上到高原后,根据路易斯评分将志愿者分为AMS患者与健康对照,并测量心率、血压、血氧饱和度等生理学指标。采用随机的方法抽取了190名汉族AMS患者与190名汉族对照进行基因多态性的研究。Hapmap下载CHB中ACE基因分型数据,通过LD(linkage disequilibrium,连锁不平衡)图谱,选取ACE基因内的标签SNP(rs4353,rs4461142,rs8066114)。此外,ACE基因位于启动子区域的rs4291也被选为筛选位点。EGLN1基因3'near gene的rs200987与5’-UTR区的rs12406290,rs12757362,rs1339894,rs2153364,rs1361384以及研究中与高原适应性相关的rs2739513,rs2486729被选为候选位点。HIF1AN基因的3’-UTR区选取rs1054399,rs11190613,rs11292,rs11816840及rs3750633。基因多态性的分型采用Mass ARRAY#174;MALDI-TOF System的方法。等位基因频率与HWE使用Shesis软件计算。五种遗传模型下各位点多态性与AMS的相关性使用SNPStat进行计算并经年龄、吸烟程度与BMI校正。Func Pred及软件F-SNP预测SNP是否位于转录因子结合区,TFSEARCH Search software进行转录因子的预测。Mir SNP进行3’UTR区的功能预测。ACE I/D与HAPE的相关性采用检索英文的Pubmed数据库、Embase数据库、Web of science及中文的CNKI与VIP数据库内所有ACE I/D与HAPE相关性的文章。使用Quality score评价文章质量,CMA V2软件使用合适的效应模型计算纳入文献的合并统计量OR(相对风险Odd ratio)与95%CI(95%置信区间95%confidence interval)。结果纳入的病例组与对照组人群在年龄,吸烟率,身高,体重没有显著性差异,两组间Sa O2存在显著性差异。rs4291,rs4461142,rs4461142,rs8066114在对照组人群中符合HWE平衡。rs4461142 C等位基因携带者较T携带者AMS发病风险低(OR=0.7795%CI=0.55-0.99 p=0.045)。经SNPStat计算的五种遗传模型下rs4291,rs4353,rs4461142,rs8066114多态性与AMS不相关。连锁不平衡分析没有发现ACE基因任意两个位点间存在LD。EGLN1基因8个位点与HIF1AN基因5个位点都符合HWE平衡。经SNPStat计算共显性、显性、隐形、超显性及加性模型,rs12757362,rs1339894,rs1361384,rs2009873,rs2486729,rs2739513,rs1054399,rs11190613,rs11292,rs11816840,rs3750633与AMS未显示出相关性。共显性模型下,rs12406290GG基因型携带者是AA基因型携带者AMS发病风险的1.91倍(OR=1.91 95%CI=0.52-1.60,),AG基因型携带者是AA基因型携带者的1.74倍,(OR=0.91 95%CI=0.52-1.60)。显性模型下(AG+GG vs.AA),G等位基因携带者是无G等位基因携带者发病风险的1.79倍(OR=1.79 95%CI=1.13-2.84,p=0.012)。加性遗传模型下rs12406290与AMS相关(OR=1.40 95%CI=1.05-1.87,p=0.022)。共显性模型下,rs2153364GG基因型携带者是AA基因型携带者AMS发病风险的2.14倍(OR=2.14 95%CI=1.18-3.88),AG基因型携带者是AA基因型携带者的1.85倍,(OR=1.85 95%CI=1.12-3.05)。显性模型下(AG+GG vs.AA),G等位基因携带者是无G等位基因携带者发病风险的1.94倍(OR=1.94 95%CI=1.20-3.11,p=0.0057)。加性遗传模型下rs2153364与AMS相关(OR=1.40 95%CI=1.13-2.84,p=0.0095)。连锁不平衡分析显示EGLN1基因rs2009873与rs2739513LD,rs12406290与rs2153364存在LD。HIF1AN基因5个位点rs1054399,rs11190613,rs11292,rs11816840及rs3750633之间LD.Logistic回归分析显示rs2009873-rs2739513‘AA’单体型携带者与‘GG’单体型携带者AMS发生率无明显差异。rs12406290-rs2153364‘GG’单体型携带者较‘AA’单体型携带者有更高的AMS发病风险,(OR=1.38;95%CI,1.04 1.85;p=0.029)。rs12406290与rs2153364可能分别处于转录因子HSG与c-Ets的结合部位。rs11292与rs11816840位于预测的mi RNA结合部位。Meta分析总计有8个研究被纳入,包含有640例病例与1125例对照。结果显示D等位基因携带者是I等位基因携带者HAPE发病风险的1.232倍(OR=1.232,95%CI:1.062-1.430,p=0.006)。在亚组分析中,亚洲人D等位基因携带者是I等位基因携带者发病风险的1.241倍(OR=1.241,95%CI=1.066-1.444,p=0.005),显性模型下(DD+ID vs.II),ACE I/D与HAPE发病相关(OR=1.439 5%CI=1.166-1.777 p=0.001)。亚洲亚组分析显示,显性模型下(DD+ID vs.II)ACE I/D与HAPE发病相关(OR=1.45995%CI=1.176-1.809 p=0.001)。结论1.ACE gene rs4461142 C等位基因携带者可能有更高的AMS发病风险。2.SNPStat计算的五种遗传模型下未能发现ACE基因rs4291,rs4461142,rs4461142及rs8066114多态性与AMS的相关性。3.ACE基因rs4291,rs4461142,rs4461142及rs8066114任意位点间不存在连锁不平衡。4.EGLN1基因rs12406290与rs2153364位点与AMS相关,并且显性模型可能是其最佳遗传模型。EGLN1基因rs12406290-rs2153364‘GG’单体型较‘AA’单体型携带者AMS发病风险高。5.EGLN1基因rs12406290与rs2153364可能分别处于转录因子HSG与c-Ets的结合部位。HIF1AN基因rs11292与rs11816840位于预测的mi RNA结合部位。6.ACE基因I/D多态性与HAPE发病相关
【关键词】：急性高原病 单核甘酸多态性 血管紧张素转换酶 EGLN1 HIF1AN
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R594.3
【目录】：

• 缩略词表4-6
• 英文摘要6-10
• 中文摘要10-13
• 第一章 前言13-15
• 第二章 AMS基因易感性的定性系统评价15-23
• 2.1 方法15-16
• 2.2 结果16-22
• 2.3 讨论22-23
• 第三章 ACE基因多态性与AMS的相关性23-44
• 3.1 材料与方法23-34
• 3.2 结果34-41
• 3.3 讨论41-44
• 第四章 HIF1AN、EGLN1基因多态性与AMS的相关性研究44-64
• 4.1 材料与方法44-47
• 4.2 结果47-61
• 4.3 讨论61-64
• 第五章 ACE I/D基因多态性与高原肺水肿相关性的META分析64-72
• 5.1 材料与方法65-67
• 5.2 结果67-70
• 5.3 讨论70-72
• 全文总结72
• 创新性72-73
• 参考文献73-85
• 文献综述一 急性高原病的研究进展85-112
• 参考文献97-112
• 文献综述二 SNP检测方法及数据库开发研究进展112-123
• 参考文献119-123
• 附录123-125
• 攻读博士学位期间发表文章125-126
• 致谢126

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前3条

1 冯晓东，蔡英年;缺氧促进热休克蛋白70在肺动脉平滑肌细胞中的表达[J];生理学报;1995年05期

2 张阳东;田亚平;董振南;张丹;温新宇;;汉族健康人群血管紧张素转换酶多态性及其血清水平的研究[J];中国实验诊断学;2010年07期

3 ;Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms Associated with Susceptibility to High Altitude Pulmonary Edema in Chinese Railway Construction Workers at Qinghai-Tibet over 4500 Meters above Sea Level[J];Chinese Medical Sciences Journal;2010年04期

  本文关键词：ACE、HIF1AN、EGLN1基因多态性与急性高原病的相关性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：325676