新型HIV-1整合酶/RNase H双靶点抑制剂及非核苷类逆转录酶抑制剂的设计、合成及活性研究
发布时间：2021-07-04 14:38
艾滋病（AIDS）主要是由人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染引起的严重危害人类健康的重大传染病之一。将针对病毒生命周期不同阶段的三种及以上抗病毒药物联合应用的“高效抗逆转录病毒疗法”（HAART）的应用大大降低了艾滋病的发病率和死亡率,然而,由于不能将艾滋病毒彻底从患者体内清除,患者需要长期甚至终生服药,这就带来了严重的毒副作用和耐药性等一系列问题,迫使人们不断研发新型的抗艾滋病药物来拓展其临床治疗方案。逆转录酶（Reversetranscriptase,RT）将病毒RNA逆转录为双链DNA,在HIV-1的复制周期中发挥着不可或缺的重要作用,目前已经成为抗艾滋病药物研发的优选靶点之一。根据其结构功能的不同,RT可以分为聚合酶结构域和RNase H结构域两个部分。目前经美国FDA批准上市的逆转录酶抑制剂均作用于聚合酶活性位点,可分为核苷/核苷酸类逆转录酶抑制剂（Nucleos（t）ide reverse transcriptase inhibitors,N（t）RTIs）和非核苷类逆转录酶抑制剂（Non-nucleoside reverse transcriptase inhibit...
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：277 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－１．全球ＨＩＶ感染者最新流行病学统计数据??（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｈｉｖ／ｄａｔａ／ｅｎ／）??１５??
ＨＩＶ－２两种类型。两种亚型的粒子形态完全相同，但由于二者基因组碱??基序列存在明显差异，因此它们的逆转录酶和包裹的蛋白结构完全不同。相对于??ＨＩＶ－２型，ＨＩＶ－１型具有更强的感染能力和致死率，是导致艾滋病的主要元凶，??并且感染ＨＩＶ－１后有超过９０％的患者会在１０－１２年内发病成为艾滋病患者。而??ＨＩＶ－２只在流行范围较为局限，且其感染往往不表现出相关的病症。因此目前艾??滋病药物的研宄主要集中于ＨＩＶ－１。??成熟的ＨＩＶ－１病毒颗粒为直径１００－１２０?ｎｍ的２０面体（图１－２）。病毒最外层??包最着由宿主细胞的类脂包膜和键嵌其中的病毒跨膜蛋白ｇｐ４１及表面糖蛋白??ｇｐｌ２０组成的脂层双膜。紧贴脂质内膜的是蛋白ｐｌ７形成的球形基质（Ｍａｔｒｉｘ），??以及蛋白ｐ２４形成的半锥形衣壳（Ｃａｐｓｉｄ）。衣壳中包裹着病毒的最为重要的部??分，主要由病毒核心结构蛋白、病毒ＲＮＡ和繁殖所需的酶蛋白、如逆转录酶??（Ｒｅｖｅｒｓｅ?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，ＲＴ）、整合酶（Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ，?ＩＮ）、蛋白酶（Ｐｒｏｔｅａｓｅ，ＰＲ）??以及核心壳蛋白（Ｎｕｃｌｅｏｃａｐｉｓｄ，ＮＣ）等部分组成［４］。??Ｅｎｖｅｌｏｐｅ?ｐｒｏｔｅｉｎ＾?Ｍａｔｒｉｘ?Ｐｒｏｔｅｉｎ??认?Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｓｅ??一??，ｎｔｅ９ｒａｓｅ??图１－２．?ＨＩＶ－１病毒生物结构示意图［５］??ＨＩＶ－１病毒主要通过血液、性接触及母婴传播，该病毒在人体外生存能力极??差，其繁殖过程必须借助于宿主细胞的内环境才得以完成。ＨＩＶ－１主要的感染对??象是表面带有ＣＤ４受体的Ｔ辅助淋巴细胞和巨噬细胞。一旦进入宿主细胞，Ｈ
?＾?＼ｆ＼Ｊ??ｐｌＭ５§）?１?〇０°?Ｘｒｉ＾ｋ＾??ｖｒ＼ｘ?ｖｒｖ／??／＼ｙ＼／＼／＼ｘ＼／＼／＼／ｖ／?／???ｌ（ＡＰ〇ＢＥＣ３Ｇ）——｜?Ｒｅｖｅｒｓｅ?，??ＮＲＴＩｓ?／?ＲＮＡ?ｅｘｐｏｒｔ??—｜?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?Ｎｕｃｌｅｕｓ?＞?Ｊ??＾ＳｏＲｃｕ?Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ?Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?＼ｒ＼／＾ｙ＼ｙ??ＰＩ＜：４＾Ｓ＾＿?丨．ｉｎ〒ｒｓｌ?ｖＸｙ＾??ｌｎ，ｅ９ｒａｔ，ｏｎ?５＇ＱＲ?３＇ＩＩＲ??图１－３．?ＨＩＶ－１的复制周期⑴??１？病毒的吸附（Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）??ＨＩＶ－１通过其表面的蛋白ｇｐｌ２０特异性识别宿主细胞表面的ＣＤ４受；体从而??靠近靶细胞，同时ｇｐｌ２０结构发生变化，暴露出辅助受体结合位点。??２．病毒外膜与宿主细胞膜的融合（Ｆｕｓｉｏｎ）??结合位点暴露的ｇｐ４１／ｇｐｌ２０复合物与辅助受体（细胞趋化因子受体）ＣＣＲ５??或ＣＸＣＲ４结合使病毒和靶细胞进一步靠近。该过程引起Ｅｎｖ复合物构象的巨大??改变，导致ｇｐｌ２０与ｇｐ４１解离，释放出亚稳态的ｇｐ４１，亚稳态的ｇｐ４１首先通??过其Ｎ端暴露的融合肽插入到靶细胞膜中，其Ｃ端通过跨膜区嵌入病毒膜中，??形成伸展的融合前发卡结构，将病毒和靶细胞膜连接起来，融合后的病毒－细胞??膜形成融合孔并进一步扩大，将ＨＩＶ－１遗传物质导入靶细胞中。??３．逆转录（Ｒｅｖｅｒｓｅ?Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）??病毒在进入宿主细胞后，首先脱掉其表面的核衣壳，释放自身的遗传物质进??入宿主细胞的细胞质中。随后逆转录酶以此ＲＮＡ为模版反转录形成病毒的前??ＤＮＡ，即ｃＤＮ
【参考文献】：
期刊论文
[1]Structural and mutational analysis of the interaction between the Middle-East respiratory syndrome coronavirus （MERS-CoV） papain-like protease and human ubiquitin[J]. Jian Lei,Rolf Hilgenfeld. Virologica Sinica. 2016(04)
[2]抗艾滋病药物设计新策略:多靶点及多价态结合配体[J]. 展鹏,李潇,康东伟,刘新泳. 中国药物化学杂志. 2013(05)
[3]HIV-1逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂研究进展[J]. 刘鸿,展鹏,刘新泳. 药学学报. 2013(04)
本文编号：3264977
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：277 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－１．全球ＨＩＶ感染者最新流行病学统计数据??（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｈｉｖ／ｄａｔａ／ｅｎ／）??１５??
ＨＩＶ－２两种类型。两种亚型的粒子形态完全相同，但由于二者基因组碱??基序列存在明显差异，因此它们的逆转录酶和包裹的蛋白结构完全不同。相对于??ＨＩＶ－２型，ＨＩＶ－１型具有更强的感染能力和致死率，是导致艾滋病的主要元凶，??并且感染ＨＩＶ－１后有超过９０％的患者会在１０－１２年内发病成为艾滋病患者。而??ＨＩＶ－２只在流行范围较为局限，且其感染往往不表现出相关的病症。因此目前艾??滋病药物的研宄主要集中于ＨＩＶ－１。??成熟的ＨＩＶ－１病毒颗粒为直径１００－１２０?ｎｍ的２０面体（图１－２）。病毒最外层??包最着由宿主细胞的类脂包膜和键嵌其中的病毒跨膜蛋白ｇｐ４１及表面糖蛋白??ｇｐｌ２０组成的脂层双膜。紧贴脂质内膜的是蛋白ｐｌ７形成的球形基质（Ｍａｔｒｉｘ），??以及蛋白ｐ２４形成的半锥形衣壳（Ｃａｐｓｉｄ）。衣壳中包裹着病毒的最为重要的部??分，主要由病毒核心结构蛋白、病毒ＲＮＡ和繁殖所需的酶蛋白、如逆转录酶??（Ｒｅｖｅｒｓｅ?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，ＲＴ）、整合酶（Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ，?ＩＮ）、蛋白酶（Ｐｒｏｔｅａｓｅ，ＰＲ）??以及核心壳蛋白（Ｎｕｃｌｅｏｃａｐｉｓｄ，ＮＣ）等部分组成［４］。??Ｅｎｖｅｌｏｐｅ?ｐｒｏｔｅｉｎ＾?Ｍａｔｒｉｘ?Ｐｒｏｔｅｉｎ??认?Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｓｅ??一??，ｎｔｅ９ｒａｓｅ??图１－２．?ＨＩＶ－１病毒生物结构示意图［５］??ＨＩＶ－１病毒主要通过血液、性接触及母婴传播，该病毒在人体外生存能力极??差，其繁殖过程必须借助于宿主细胞的内环境才得以完成。ＨＩＶ－１主要的感染对??象是表面带有ＣＤ４受体的Ｔ辅助淋巴细胞和巨噬细胞。一旦进入宿主细胞，Ｈ
?＾?＼ｆ＼Ｊ??ｐｌＭ５§）?１?〇０°?Ｘｒｉ＾ｋ＾??ｖｒ＼ｘ?ｖｒｖ／??／＼ｙ＼／＼／＼ｘ＼／＼／＼／ｖ／?／???ｌ（ＡＰ〇ＢＥＣ３Ｇ）——｜?Ｒｅｖｅｒｓｅ?，??ＮＲＴＩｓ?／?ＲＮＡ?ｅｘｐｏｒｔ??—｜?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?Ｎｕｃｌｅｕｓ?＞?Ｊ??＾ＳｏＲｃｕ?Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ?Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?＼ｒ＼／＾ｙ＼ｙ??ＰＩ＜：４＾Ｓ＾＿?丨．ｉｎ〒ｒｓｌ?ｖＸｙ＾??ｌｎ，ｅ９ｒａｔ，ｏｎ?５＇ＱＲ?３＇ＩＩＲ??图１－３．?ＨＩＶ－１的复制周期⑴??１？病毒的吸附（Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）??ＨＩＶ－１通过其表面的蛋白ｇｐｌ２０特异性识别宿主细胞表面的ＣＤ４受；体从而??靠近靶细胞，同时ｇｐｌ２０结构发生变化，暴露出辅助受体结合位点。??２．病毒外膜与宿主细胞膜的融合（Ｆｕｓｉｏｎ）??结合位点暴露的ｇｐ４１／ｇｐｌ２０复合物与辅助受体（细胞趋化因子受体）ＣＣＲ５??或ＣＸＣＲ４结合使病毒和靶细胞进一步靠近。该过程引起Ｅｎｖ复合物构象的巨大??改变，导致ｇｐｌ２０与ｇｐ４１解离，释放出亚稳态的ｇｐ４１，亚稳态的ｇｐ４１首先通??过其Ｎ端暴露的融合肽插入到靶细胞膜中，其Ｃ端通过跨膜区嵌入病毒膜中，??形成伸展的融合前发卡结构，将病毒和靶细胞膜连接起来，融合后的病毒－细胞??膜形成融合孔并进一步扩大，将ＨＩＶ－１遗传物质导入靶细胞中。??３．逆转录（Ｒｅｖｅｒｓｅ?Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）??病毒在进入宿主细胞后，首先脱掉其表面的核衣壳，释放自身的遗传物质进??入宿主细胞的细胞质中。随后逆转录酶以此ＲＮＡ为模版反转录形成病毒的前??ＤＮＡ，即ｃＤＮ
【参考文献】：
期刊论文
[1]Structural and mutational analysis of the interaction between the Middle-East respiratory syndrome coronavirus （MERS-CoV） papain-like protease and human ubiquitin[J]. Jian Lei,Rolf Hilgenfeld. Virologica Sinica. 2016(04)
[2]抗艾滋病药物设计新策略:多靶点及多价态结合配体[J]. 展鹏,李潇,康东伟,刘新泳. 中国药物化学杂志. 2013(05)
[3]HIV-1逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂研究进展[J]. 刘鸿,展鹏,刘新泳. 药学学报. 2013(04)
本文编号：3264977
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/yxlbs/3264977.html
