靶向树突状细胞糖脂钠米疫苗的制备及肿瘤免疫治疗研究
发布时间：2021-07-08 10:35
肿瘤免疫治疗是治疗恶性肿瘤的有效手段,在肿瘤治疗中具有独特优势。其中,肿瘤纳米疫苗利用肿瘤特异性抗原激活抗原提呈细胞（Antigen presenting cells,APCs）,启动抗原特异性免疫反应,抑制和杀伤肿瘤细胞,是肿瘤免疫治疗中最具应用前景的治疗手段之一。受主要组织相容性复合物I（Major histocompatibility complex I,MHC I）分子抗原呈递不强的影响,纳米疫苗的肿瘤免疫治疗疗效差。本文致力于设计新型糖脂纳米疫苗,通过靶向树突状细胞（Dendritic cells,DCs）,以及促进抗原的溶酶体逃逸,增强MHC I分子抗原呈递,提高肿瘤免疫治疗疗效。通过酰胺反应将壳聚糖（Chitosan,Ct）嫁接至硬脂酸（Stearic acid,SA）,得到糖脂嫁接物壳聚糖-硬脂酸（Stearic acid-grafted chitosan,CtSA）。DCs是抗原提呈能力最强的APCs,且高表达甘露糖受体。将甘露糖（Mannose）嫁接至CtSA,得到甘露糖修饰壳聚糖-硬脂酸（Mannose modified stearic acid-grafted ...
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：183 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
MCtSA糖脂嫁接物的合成及结构确证
浙江大学博士学位论文第一章甘露糖修饰糖脂嫁接物的合成及理化性质评价10344nm处有最大紫外吸收的三硝基苯衍生物。选用三硝基苯磺酸，紫外-可见分光光度仪测定糖脂嫁接物游离氨基比例，计算糖脂嫁接物的氨基取代度。经测定，CtSA、MCtSA糖脂嫁接物的氨基取代度，分别为7.03±0.84%、14.4±0.49%。1.3.4甘露糖修饰糖脂嫁接物胶束临界胶束浓度CtSA、MCtSA糖脂嫁接物在水中可自组装形成胶束。芘是一种常用的疏水性荧光探针，一旦被胶束包封，其荧光光谱会发生改变。利用芘的这一特性，以芘为荧光探针测定CtSA、MCtSA糖脂嫁接物胶束的临界胶束浓度。测定结果如图1.3所示，趋势线交叉点所对应的浓度即糖脂嫁接物胶束的临界胶束浓度。经计算，CtSA、MCtSA糖脂嫁接物胶束的临界胶束浓度，分别为52.0±5.67μg/mL、74.4±3.15μg/mL，表明CtSA、MCtSA糖脂嫁接物胶束具有良好的自组装能力和结构稳定性。图1.3CtSA、MCtSA嫁接物胶束溶液浓度对数值（LogC）与I1/I3值关系图Figure1.3Thecriticalmicelleconcentration(CMC)measurementofmicelles.1.3.5甘露糖修饰糖脂嫁接物胶束的粒径、表面电位及表面形态微粒粒度与表面电位仪分别测定CtSA、MCtSA糖脂嫁接物胶束的粒径及表面电位，测定结果如表1.1所示。CtSA糖脂嫁接物胶束的粒径为85.9±0.68nm，表面电位为23.2±0.90mV，甘露糖修饰后，粒径增加至94.2±1.95nm，可能与Ct
浙江大学博士学位论文第一章甘露糖修饰糖脂嫁接物的合成及理化性质评价11糖链接枝甘露糖支链所致。表1.1CtSA、MCtSA的粒径及表面电位（n=3）Table1.1SizeandzetapotentialofCtSAandMCtSA.(n=3)MicellesDiameter(nm)PDIZetapotential(mV)CtSA85.9±0.680.13±0.0423.2±0.90MCtSA94.2±1.950.22±0.0324.2±1.35PDI:polydispersityindexTEM观察CtSA、MCtSA糖脂嫁接物胶束的大小及表面形态。如图1.4所示，CtSA、MCtSA糖脂嫁接物胶束粒径分布较为均一，均呈类球形。透射电镜观察到的糖脂嫁接物胶束大小比微粒粒度仪测得的粒径小，可能是因为在用透射电镜观察糖脂嫁接物胶束过程中，糖脂嫁接物胶束在真空条件下发生了皱缩。图1.4糖脂嫁接物胶束的粒径分布及表面形态。（A）CtSA糖脂嫁接物胶束的粒径分布图及透射电镜图，（B）MCtSA糖脂嫁接物胶束的粒径分布图及透射电镜图，标尺：50nmFigure1.4ThesizedistributionandTEMimagesofmicelles.(A)Thesizedistributionandtransmissionelectronmicroscopy(TEM)imageofCtSA.(B)ThesizedistributionandTEMimageofMCtSA.Scalebar:50nm.1.4本章小结以碳二亚胺为催化剂，壳聚糖分子氨基经酰胺化反应连接硬脂酸分子羧基，合成糖脂嫁接物CtSA。甘露糖酸性环境下开环生成的醛基，经席夫碱反应连接CtSA
本文编号：3271399
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：183 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
MCtSA糖脂嫁接物的合成及结构确证
浙江大学博士学位论文第一章甘露糖修饰糖脂嫁接物的合成及理化性质评价10344nm处有最大紫外吸收的三硝基苯衍生物。选用三硝基苯磺酸，紫外-可见分光光度仪测定糖脂嫁接物游离氨基比例，计算糖脂嫁接物的氨基取代度。经测定，CtSA、MCtSA糖脂嫁接物的氨基取代度，分别为7.03±0.84%、14.4±0.49%。1.3.4甘露糖修饰糖脂嫁接物胶束临界胶束浓度CtSA、MCtSA糖脂嫁接物在水中可自组装形成胶束。芘是一种常用的疏水性荧光探针，一旦被胶束包封，其荧光光谱会发生改变。利用芘的这一特性，以芘为荧光探针测定CtSA、MCtSA糖脂嫁接物胶束的临界胶束浓度。测定结果如图1.3所示，趋势线交叉点所对应的浓度即糖脂嫁接物胶束的临界胶束浓度。经计算，CtSA、MCtSA糖脂嫁接物胶束的临界胶束浓度，分别为52.0±5.67μg/mL、74.4±3.15μg/mL，表明CtSA、MCtSA糖脂嫁接物胶束具有良好的自组装能力和结构稳定性。图1.3CtSA、MCtSA嫁接物胶束溶液浓度对数值（LogC）与I1/I3值关系图Figure1.3Thecriticalmicelleconcentration(CMC)measurementofmicelles.1.3.5甘露糖修饰糖脂嫁接物胶束的粒径、表面电位及表面形态微粒粒度与表面电位仪分别测定CtSA、MCtSA糖脂嫁接物胶束的粒径及表面电位，测定结果如表1.1所示。CtSA糖脂嫁接物胶束的粒径为85.9±0.68nm，表面电位为23.2±0.90mV，甘露糖修饰后，粒径增加至94.2±1.95nm，可能与Ct
浙江大学博士学位论文第一章甘露糖修饰糖脂嫁接物的合成及理化性质评价11糖链接枝甘露糖支链所致。表1.1CtSA、MCtSA的粒径及表面电位（n=3）Table1.1SizeandzetapotentialofCtSAandMCtSA.(n=3)MicellesDiameter(nm)PDIZetapotential(mV)CtSA85.9±0.680.13±0.0423.2±0.90MCtSA94.2±1.950.22±0.0324.2±1.35PDI:polydispersityindexTEM观察CtSA、MCtSA糖脂嫁接物胶束的大小及表面形态。如图1.4所示，CtSA、MCtSA糖脂嫁接物胶束粒径分布较为均一，均呈类球形。透射电镜观察到的糖脂嫁接物胶束大小比微粒粒度仪测得的粒径小，可能是因为在用透射电镜观察糖脂嫁接物胶束过程中，糖脂嫁接物胶束在真空条件下发生了皱缩。图1.4糖脂嫁接物胶束的粒径分布及表面形态。（A）CtSA糖脂嫁接物胶束的粒径分布图及透射电镜图，（B）MCtSA糖脂嫁接物胶束的粒径分布图及透射电镜图，标尺：50nmFigure1.4ThesizedistributionandTEMimagesofmicelles.(A)Thesizedistributionandtransmissionelectronmicroscopy(TEM)imageofCtSA.(B)ThesizedistributionandTEMimageofMCtSA.Scalebar:50nm.1.4本章小结以碳二亚胺为催化剂，壳聚糖分子氨基经酰胺化反应连接硬脂酸分子羧基，合成糖脂嫁接物CtSA。甘露糖酸性环境下开环生成的醛基，经席夫碱反应连接CtSA
本文编号：3271399
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