TET1s响应低振荡切应力促血管内皮功能异常的力学生物学机制研究

发布时间：2021-07-27 02:18

　　目前,我国心脑血管疾病死亡率居首位,疾病负担日趋严重,已成为重大公共卫生问题。动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）病变累及全身大中型动脉,是缺血性心脑血管病的重要病理基础。因此,深入探究AS的发病机理,对心脑血管疾病防治具有重要意义。临床研究发现,AS病变好发于血管狭窄、弯曲和分叉等血流切应力分布不规律的部位,提示血管局部的异常切应力是促AS形成的重要因素。血管内皮细胞（VEC）是血管最直接的力学感受器,VEC功能变化与AS发生密切相关。在低振荡切应力（OSS）作用下,VEC功能紊乱,易促AS发生;而在层流切应力（LSS）作用下,VEC功能正常,抗AS发生。然而,血流切应力如何指导VEC行使生物学功能的分子机制还未完全阐释清楚。TET1（10-11转位蛋白1）是催化DNA去甲基化的关键蛋白,主要在早期胚胎细胞中高表达。近期研究鉴定出TET1的截短异构体——TET1s,其蛋白结构缺失CXXC结合域,广泛在成体组织表达,并有研究指出TET1s通过非DNA去甲基化途径调控基因表达。我们前期研究发现OSS抑制TET1表达,但细胞内DNA去甲基化水平没有明显改变。据此,我们推测响... 

【文章来源】：重庆大学重庆市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：144 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

不同血流切应力对内皮细胞的影响[68]

OSS或LSS环境下的内皮基因差异表达的时序性[116]

1绪论17图1.3TET1和TET1s（TET1-ALT）的基因模型示意图[158,164]。Fig.1.3SchematicdiagramofthegenemodelofTET1andTET1s(TET1-ALT)②TET1s的生物学功能目前对于TET1s的功能研究很少，已有文献报道仅指出TET1s的功能可能不局限于经典的催化氧化反应活性。目前普遍认为CXXC结构域主要用于TET蛋白对核酸CpG位点的结合，从而引导TET1定位和行使功能[165]。然而，TET1s结构上缺失CXXC结构域，提示TET1s对于CpG的定位可能需要借助其他定位蛋白辅助[166]。基于ChIP-seq和RNA-seq的组学研究发现TET1s引起的DNA去甲基化主要发生在全基因组染色质层面，而很大一部分基因的表达变化跟其启动子DNA甲基化水平并不相关[158]。这一发现提示受到TET1s影响的基因，其表达调控机制可能独立于DNA甲基化变化，也就意味着TET1s的功能很可能并不局限于其经典的催化氧化反应活性。另一研究报道也佐证了这一推断：在初始分化的促性腺激素前体细胞中，TET1s抑制了Lhb基因的表达，但其双加氧酶催化活性并未激活[163]。同时，该研究还在多种类型的肿瘤细胞中都检测到了TET1s的异常表达，并且指出TET1s与乳腺癌、子宫癌和卵巢癌病患的预后及生存负相关[164]。到目前为止，TET1s是否具有其他功能尚未有研究报道。1.5问题的提出近十年以来，尽管关于TET1在生理及病理过程中的功能研究的报道已有不少，但由于TET1s蛋白的存在直到近几年才被发现，对其具体功能及作用机制的研究都还十分缺乏。TET1s的蛋白结构特点提示其对靶向的基因去甲基化修饰模式可能会有所改变，并且也有研究显示其可能具有除DNA去甲基化以外的调控功能[158,163,164]。在TET1s被发现之前，有研究报道显示TET1作为负转录调控因子参与调节白介素-1β（IL-1β）的表达。除了IL-1β，TET1还抑制诸如

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：3304864