HCC通过外泌体诱导T细胞耗竭的作用及机制研究

发布时间：2021-09-04 14:36

　　研究目的:作为人体最大的实质性器官,肝脏承担代谢、解毒功能,在机体的循环系统内发挥重要作用。由于其结构及功能的特殊性,使得肝脏成为机体最早、最常接触病原体等异源物质的器官。正常生理状态下,肝脏可选择性忽略上述异源物质,以维持自身的稳态。但是,当肝脏长期处于高载量的病菌毒素及自身抗原的微环境中时,会打乱肝脏的免疫稳态,形成长期的炎症微环境,造成肝损伤。长期的肝脏损伤一方面会进一步发展为肝硬化、肝坏死,另一方面这种变化作用于机体的免疫系统,将增强免疫耐受,导致机体无法识别、杀伤变异的细胞,形成恶性循环,最终发展为肝癌。作为免疫系统的重要成员,T细胞在病变过程中对于清除病原体及微生物而言至关重要。当T细胞被激活后,通过CTL机制直接杀伤感染细胞或是通过分泌细胞因子有效清除异物;但是,如果T细胞长期暴露于慢性感染或炎症环境中,其抗原载量超负荷,则无法有效行使功能。多种因素可以造成T细胞功能耗竭,包括抗免疫抑制因子、免疫负调细胞以及免疫抑制微环境。由于T细胞在抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用,对于T细胞耗竭机制的探讨也越来越受到关注,但是,肝癌中T细胞的耗竭机制尚不十分清楚。作为肿瘤相关基质细胞中重... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：158 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１外泌体的结构??（引自?Ｚｈｅｎ?Ｓｕｎｌ，ｅｔ?ａｌ．?Ｊ?Ｃｅｌｌ?Ｍｏｌ?Ｍｅｄ．?２０１８；１－１０）??

肿瘤通过向周围细胞传送致瘤蛋白进而重塑肿瘤微环境，促使肿瘤发展。而??外泌体作为传送介质的媒介，能够为肿瘤与周围组织提供信息传递，包括具有功??能活性的蛋白质、脂质和核酸，进而调节受体细胞的基因表达（图２），最终改??变它们的行为［１０］。??１．１外泌体促进肿瘤发生及增殖??众所周知，在肿瘤的发生发展过程中，正常细胞可被改造成癌细胞。在此过??程中，肿瘤外泌体被认为发挥着重要的作用。例如，前列腺癌细胞分泌的外泌体??可诱导脂肪来源的干细胞（ＡＳＣｓ）发生致瘤性转化，这一过程主要是由于外泌体运??输致癌蛋白（Ｒａｓ超家族）、ｍＲＮＡ（Ｋ－ｒａｓ和Ｈ－ｒａｓ）以及促癌ｍｉＲＮＡｓ?（ｍｉＲ－１２５ｂ、??ｍｉＲ－１３０ｂ和ｍｉＲ－１５５）有关［１１］。此外，Ｍｅｌｏ等研宄发现，乳腺癌分泌的外泌体??中包含与沉默复合物相关的ｍｉＲＮＡ前体，能够有效沉默非致瘤性的上皮细胞中??的ＲＮＡ，进而对其转录组进行重塑，形成致瘤性转化［１２］。他们还发现，将乳腺??２２??

２外泌体能够重塑肿瘤免疫微环境??近年研究报道表明，外泌体在肿瘤的发生、发展、侵袭及转移过程中发挥作??用，其在肿瘤免疫中发挥着双刃剑的作用（图３）。一方面，肿瘤外泌体携带的??肿瘤抗原被ＤＣ摄取后，激活免疫系统，促进抗肿瘤免疫应答。例如早期研究发??现，ＥＢＶ感染的Ｂ细胞分泌的外泌体表面富含ＭＨＣ－Ｉ及ＭＨＣ－ＩＩ分子，进而参??与免疫应答［４１］。另一方面，肿瘤外泌体能够多种途径抑制抗肿瘤免疫应答，导??致肿瘤免疫逃逸。关于后者的研宄报道较多。例如，肿瘤外泌体可通过不同分子??途径抑制ＤＣ、巨噬细胞、Ｔ细胞、ＮＫ细胞及Ｂ细胞功能，进而导致肿瘤免疫??逃逸和耐受。此外，肿瘤细胞能够通过ＦａｓＬ或者ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１途径诱导免疫细??胞死亡，导致Ｔ细胞、ＮＫ细胞数量降低。更为重要的是，肿瘤外泌体还能诱导??抑制性免疫微环境如募集Ｔｒｅｇ、ＭＤＳＣ

【参考文献】：
期刊论文
[1]骨髓瘤细胞来源外泌体对NK细胞表面活化受体的影响[J]. 熊文杰,刘焕勋,史敦云,楼瑾,张琼丽.  中国实验血液学杂志. 2017(06)



本文编号：3383449